Dedision Resources: Colorectal Cancer China（4）

中国主要化疗方案的比较

相比其他疾病，评估CRC患者的治疗方案安全性和效果的临床实验相对较少。此外，很少有符合标准的广泛接受统一试验设计、有效随机的研究对象，样本大小足够大，以检测群体之间的差异。在公开的CRC的试验方案中，发现有以下特点：

使用比较小的样本量（n<50）。
没有描述盲实验。
短期（八个星期或更小）。
没有明确界定疗效率，或只在定性报道疗效。
副作用有限的细节。
使用肿瘤反应，而不是生存率作为主要终点。

我们提供大量中国肠癌患者的临床试验的详情，包括发表在医学研究期刊上的。其目的不是提供具体的临床试验数据，而是为了说明中国肠癌临床试验设计的当前状态。

研究设计的差异随规模和范围而定，特别是正在研究的药物或疾病。相比安慰剂控制研究，中国更频繁地使用主动控制研究;在很多病例中使用主动控制可能导致试验结果不一致。此外，最近公布的一些老年人临床试验，如已成为护理标准的5-FU/LV，主要用于为其他研究药物作对比。

5-FU/LV

概况

在国际上，三个主要方案使用5 - FU和LV—Roswell Park, Mayo Clinic, 和de Gramont的组合。每个疗程使用不同的剂量，注射方法和两剂之间的间隔时间。中国最流行的5 - FU管理方案是专门通过静脉输液。在3周或4周为周期的最开始的5天中，中国医生给病人的4小时至24小时的5 - FU输液，输液量为400?600 mg/m2，接下来的是2小时100?300 mg/m2输液。

最近发表的临床试验中很少有这个方案的研究，因为它已成为治疗标准，因此主要用作比较其他研究方案。这一方案在中国是最经济实惠的。然而，5-FU/LV正逐渐被三剂方案和氟尿嘧啶叶酸拮抗剂，如卡培他滨，取代。

5-FU/LV/奥沙利铂

概况

该5-FU/LV/oxaliplatin方案，其中包括了与5 - FU和LV联合的奥沙利铂治疗，是在中国最流行的结直肠癌治疗方案。与5-FU/LV/irinotecan方案相比，其相对较低的成本，较少的常见副作用，是医生选择此治疗方法的影响要素。关于5-FU/LV/oxaliplatin，一位医生说：“这是最常用的方案，因为奥沙利可以报销，不良反应并不严重。因此，如果病人有社会医疗保险，我们会习惯使用这种方案。”另一位医生表示同意，“5 - FU/LV/奥沙利铂方案比5-FU/LV/irinotecan副作用少，奥沙利铂如此受欢迎的原因是它不太昂贵。”

静脉给药的第三代铂剂是第一个证明对结直肠癌有效的铂剂。该药在美国和欧洲被批准联合5-FU/LV（即5-FU/LV/oxaliplatin方案）作为转移性结肠癌和第三阶段原发肿瘤完整切除结肠癌一线或二线治疗及辅助治疗。奥沙利铂于2000年进入中国市场。2005年3月，奥沙利铂在日本获得了批准，治疗后期CRC（可治愈且无法手术切除病）。

到目前为止，七个不同的方案进行5-FU/LV/oxaliplatin研究，优化剂量水平和进度的尝试。在中国，医生使用所有三个常规剂量奥沙利铂（85 mg/m2，100 mg/m2，130 mg/m2）。如同5-FU/LV双药物方案，医生一般注射LV 2小时100?300 mg/m2，其次是4小时至24小时的5 - FU的输液400 -600 mg/m2。

中国患者的临床试验证明了5-FU/LV/oxaliplatin方案的安全性和有效性。5-FU/LV和奥沙利铂的组合同时改善了单独的奥沙利铂和5 – FU/LV的疗效。这一方案比羟基喜树碱和5 - FU /LV的组合有更好的疗效。国产奥沙利铂也在临床试验中进行测试，以证明其与国外品牌奥沙利铂类型的有效性和安全性。

临床实验

最近的一些为老年人临床试验方案，如5-FU/LV，已成为治疗标准，并作为其他药物研究的主要比较标准。

5-FU/LV/oxaliplatin术后应用的安全性：结直肠癌患者术后36个随机研究，以评估5-FU/LV/oxaliplatin辅助化疗的临床安全。两组的患者分别用5-FU/LV/oxaliplatin治疗和不用化疗药物治疗。

方案：辅助化疗四天后开始运作。在治疗周期，5 – FU和LV在第一个五天每天静脉注射400 mg/m2和130 mg/m2。奥沙利铂第一天注射130 mg/m2。
主要终点：化疗的耐受性，对伤口愈合的影响，白细胞介素-2（IL - 2的）和可溶性白细胞介素-2受体（sIL - 2R）的水平指示的免疫系统的强度。
结果：在伤口愈合和IL - 2及sIL - 2R的水平上，两组之间没有统计学差异。据报道，18.75％的化疗患者出现呕吐;未发现神经系统毒性。

5-FU/LV/oxaliplatin安全性和有效性：单中心，随机，两个周期，83名晚期肠癌患者，分为两组，5-FU/LV/oxaliplatin和5-FU/LV，评估这两个方案的临床安全性和有效性。

方案：在每个周期，5 - FU和LV第一个五天每天静脉输注425 mg/m2和100 mg/m2。奥沙利铂为第一天130 mg/m2。
主要终点：肿瘤反应。
结果：经过两轮治疗周期，5-FU/LV/oxaliplatin组（46.5％）比5-FU/LV组（17.5％）表现更好（P<0.05）。然而，有40例5-FU/LV/oxaliplatin（93％）报道了神经毒性，而5-FU/LV组没有。副作用，包括中性粒细胞减少的严重程度，血小板减少症，贫血，恶心，呕吐，两组类似。

5-FU/LV/oxaliplatin安全性和有效性：多中心，随机，第二期100名晚期结直肠癌患者，包括两组，奥沙利铂单独与5-FU/LV/oxaliplatin，评估两个方案临床安全性和疗效。

方案：每21天为一周期，奥沙利铂第一天静脉注射130 mg/m2的第一天，5 - FU和LV的在第一个五天每天分别注射300 mg/m2和200 mg/m2。
主要终点：肿瘤反应。
结果：经过三个周期的治疗，单独奥沙利铂和5-FU/LV/oxaliplatin的有效率是13.9%和34.4％的;治疗初治患者，有效率分别为14.7％和35％。奥沙利铂的主要副作用为胃肠道反应，包括恶心，呕吐和腹泻。

比较5-FU/LV/oxaliplatin和5 - FU /LV/羟基喜树碱疗效和毒性：单中心，随机，六个星期，62名晚期CRC病人，分成两组，5-FU/LV/oxaliplatin和5-FU/LV/HCPT，评估这两个方案临床安全性和有效性。

方案：每三个星期的周期，头五天5 - FU和LV每天注射300?400 mg/m2和200 mg/m2。羟基喜树碱是头五天每天注射6 mg/m2，奥沙利铂第一天注射130 mg/m2。
主要终点：肿瘤反应。

结果：经过两个治疗周期，5-FU/LV/oxaliplatin组（38.7％）比5-FU/LV/HCPT（16.1％）有一个更好的反应率（P<0.05）。然而，5-FU/LV/oxaliplatin组报告21例（共31例），神经毒性。副作用的频率和严重程度两组相似，包括白细胞减少，血小板减少，贫血，恶心，呕吐，腹泻和粘膜炎。

卡培他滨/奥沙利铂和卡培他滨，单剂

概况

卡培他滨（罗氏的希罗达），作为单一使用或者和奥沙利铂组合使用的药物，是另一个中国CRC治疗普遍使用的药物。许多采访的医生喜欢用卡培他滨治疗CRC，因为该药物是口服的。正如一位医生说，卡培他滨“方便，因为病人不须入院治疗、静脉输液。”研究还表明，上海的医生使用卡培他滨多于北京和广州。

大多数中国医生断言，卡培他滨比5-FU/LV具有更大的有效性和副作用较少。据一位医生，“这个方案[奥沙利铂联合卡培他滨与]越来越受欢迎，因为该药物的给药方便，高疗效，低副作用。”另一位医生说：“胸苷磷酸在肿瘤细胞中活性更高，5 – FU的浓度在肿瘤细胞更高。因此有一定程度的选择性，从而提高疗效和降低副作用。”只有一个采访的医生采取了相反的立场，“我还没有观察到结合卡培他滨和奥沙利铂方案明显更好的疗效，但副作用相对于5-FU/LV/oxaliplatin方案更严重。”

卡培他滨作为一个单一药物或者联合奥沙利铂的安全性和有效性已被中国临床试验证明。我们没有发现有意义的临床研究比较卡培他滨和5-FU/LV。

临床实验

卡培他滨与放疗联合作为术后辅助治疗的安全性：单中心，两个周期，随机24名直肠癌术后患者的临床研究，以评估卡培他滨与放射治疗相结合的安全性。

方案：每21天为一周期，卡培他滨在头14天每天使用。每日剂量为1000 mg/m2; 1200 mg/m2;
1400 mg/m2; 1500 mg/m2; 1600 mg/m2和1700 mg/m2。总剂量50 Gy的放射治疗被送到骨盆区，5周每天为2.0Gy。
主要终点：剂量限制性毒性。
结果：剂量限制性毒性在一名1600 mg/m2剂量、3级腹泻的病人上，在2个治疗剂量在1700 mg/m2、第三级和一个第四级腹泻的病人上观察到。其他副作用包括白细胞减少，血小板减少，贫血，恶心，呕吐，皮肤副作用，疲劳。

卡培他滨作为第一线治疗的安全性和功效：多中心，4个周期，60名晚期或复发性结直肠癌患者，以评估卡培他滨作为第一线治疗的安全性和有效性。

方案：在14天或者21天为一周期中，每天口服卡培他滨1250 mg/m2两次。
主要终点：肿瘤反应，中位生存期，一年或者两年生存率。
结果：经过4个周期的治疗和四个星期的随访，有效率为24.6％。中位生存时间为14.7个月，一年和两年生存率分别为63.9％和33.4％。主要的副作用是腹泻，贫血，手足综合征及色素沉着。

卡培结合中医的安全性和功效：两个中心，随机研究老年晚期肠癌24例，评估卡培他滨结合中药作为临床一线治疗的安全性和疗效。

方案：前14一21天的周期，每天口服卡培他滨1250 mg/m2两次。卡培他滨和控制组都接受中药治疗。
主要终点：肿瘤反应。
结果：经过两、三个治疗周期，卡培他滨和控制组的回应率为36.0％比16.7％。卡培他滨组中的主要副作用是腹泻，呕吐，恶心，手足综合征。

卡培他滨/奥沙利铂的安全性和功效：单中心，晚期结直肠癌患者53名，以评估卡培他滨与奥沙利铂组合临床安全性和有效性。

方案：前14一21天的周期，每天口服卡培他滨1250 mg/m2两次。奥沙利铂第一天静脉注射130 mg/m2一次。
主要终点：肿瘤反应。
结果：经过至少两个治疗周期，回应率为52.8％。主要的副作用包括恶心，呕吐，腹泻，手足综合征，粘膜炎，白细胞减少，以及神经毒性。

卡培他滨/奥沙利铂安全性和功效：单中心，32例中晚期或复发的肠癌患者，临床评估卡培他滨和奥沙利铂联合应用的安全。

方案：前14一21天的周期，每天口服卡培他滨1250 mg/m2两次。奥沙利铂第一天静脉注射130 mg/m2一次。
主要终点：肿瘤反应，中位生存期，一年、两年存活率。
结果：经过至少2个治疗周期，回应率为53.1％。中位生存时间为16.3个月。一年的和两年生存率分别为70.9％和35.4％。主要副作用包括腹泻，神经毒性，手足综合征和色素沉着。

5-FU/LV /伊立替康

概况

伊立替康（辉瑞公司的Campto，江苏连云港恒瑞的艾历）通常是与5-FU/LV组合使用（IFL方案和FOLFIRI方案）。IFL方案组合伊立替康在125毫克/m2，推注5 - FU500 mg/m2，LV 20 mg/m2;FOLFIRI方案包括Gramont方案（LV输注2小时 200-400 mg/m2，其次是5 - FU推注400 mg/m2，然后5 - FU 22小时输注600 mg/m2）加依立替康180 mg/m2。伊立替康在中国治疗结直肠癌越来越受欢迎，尤其作为第二线治疗。采访的医生说，他“最常用的二线治疗是依立替康与5-FU/LV。”如果病人可以负担得起，奥沙利铂，伊立替康，卡培他滨，以及分子靶向药物[西妥昔单抗或贝伐单抗]都应该用于改善总生存率。

比较奥沙利铂和伊立替康，一位医生指出“5-FU/LV/oxaliplatin方案比5-FU/LV/伊立替康治疗方案具有更少的副作用。“

伊立替康的市场应用的主要制约因素为该药物不在NRDL。中国八大城市正在研究中，当前只有杭州，南京，武汉报销伊立替康。

临床实验

伊立替康广泛应用于结直肠癌的医生并不多。

转移性结肠癌治疗中伊立替康的安全性和疗效：50例转移性结肠癌患者，评估伊立替康的临床安全性和疗效。25名患者接受伊立替康作为第一线治疗，其余为5 – FU治疗失败后与药物联合治疗作为二线治疗。

方案：每三个星期为一个周期，伊立替康静脉输注90分钟300 mg/m2。
主要终点：肿瘤反应，平均响应时间，中位进展时间。
结果：至少三个治疗周期，一线和二线治疗响应率分别为12.0％和20.0％。结合这两组，中位缓解时间为5.42个月，中位进展时间为3.75个月。主要的副作用包括食欲不振，恶心，呕吐，腹泻，腹部痉挛损失，脱发，神经反应。

伊立替康作为晚期CRC二线治疗的安全性和有效性：60例结直肠癌患者，评价伊立替康临床安全性和疗效的。

方案：伊立替康与5-FU/LV组合静脉输注180 mg/m2。这些治疗方法连续使用两天，每两星期循环重复。
主要终点：肿瘤反应。
结果：58例完成5.5个治疗周期的病人显示24.14％的总有效率和51.72％的稳定率。中位疾病进展时间为6.09个月，中位生存时间为9.65个月。主要的副作用是I级或II非血液学毒性。

西妥昔单抗，贝伐单抗和内皮抑素

概况

西妥昔单抗（默克的爱必妥）2006年在中国批准用于CRC治疗，贝伐单抗（罗氏公司的阿瓦斯丁）预计2009年推出。值得注意的是，贝伐单抗已显示出轻微毒性，诱导I级或II的主要副作用，包括胆碱能综合征的影响，中性粒细胞减少，延迟性腹泻和高血压。

大部分受访医生在实践中已经使用这两种药剂，并相信能帮助肠癌治疗。西妥昔单抗和贝伐单抗与其他化疗药物合用，可提高整体的反应10-20％。此外，西妥昔单抗和贝伐单抗被认为对一些化疗耐药和晚期患者是有效的。大部分受访医生通常使用这些药品作为第二或第三线治疗。很明显，这些药物的最大限制是过高的成本。

内皮抑素（江苏先声药业的恩度）是中国靶向治疗药物，于2006年批准用于治疗非小细胞肺癌。中国医生用血管内皮抑制素治疗非小细胞肺癌以外的恶性肿瘤，包括CRC。我们采访和调查的医生认为西妥昔单抗、贝伐单抗和内皮抑素都有效，但他们认为血管内皮抑制素的低价有优势。

临床实验

5-FU/LV/irinotecan/bevacizumab安全性和有效性：单中心，90例转移性结肠癌患者的随机临床研究，评估贝伐单抗的安全性和疗效。5-FU/LV/irinotecan/贝伐单抗方案与5 - FU/LV/ irinotecan和5-FU/LV/oxaliplatin方案进行比较。

方案：贝伐单抗在两星期一周期的第一天使用5毫克/公斤。在5-FU/LV/irinotecan方案，伊立替康为第一天静脉输注125 mg/m2。在前两天，LV注射200 mg/m 2小时，其次是400 mg/m2 5 – FU，然后是22小时5-FU 600 mg/m2输液;治疗每两个星期循环一次。在5-FU/LV/oxaliplatin方案里，奥沙利铂和LV第一天静脉输注130mg/m2和400 mg/m2，随后进行了46小时输注5 – FU 2400 mg/m2。治疗周期也每两个星期重复一次。
主要终点：肿瘤反应。
结果：经过半年的治疗周期，5-FU/LV /伊立替康/贝伐单抗，5-FU/LV/irinotecan和5-FU/LV/oxaliplatin的回应率分别为43.3％，27.7％和30.0％。贝伐单抗的主要副作用为Ⅰ级/Ⅱ胆碱能综合征，白细胞减少，延迟性腹泻和高血压。

中医药

高达40％的结直肠癌患者使用中医。尽管受欢迎，大多数医生认为中医和西医是相辅相成的。

在中医，CRC已分类为长风（在肠道的空气）或臧渡（在肠的毒素）。根据中医原理，治疗包括针灸和/或中医草药制剂。 CRC具体分为五个综合征的目标，其中每个处理使用不同的中草药，如下：

内湿和热。金银花，当归，地榆，麦冬，玄参，甘草，薏苡仁，黄芩。
毒素积累。灵芝，当归，川芎，桃仁，牡丹皮，冬虫夏草，赤芍，乌药，延胡索，甘草，祥符，红花，枳壳。
脾肾阳虚。人参，白术，赣江，附子，甘草，肉豆蔻，枸杞，五味子，吴茱萸，大枣。
气血两虚。当归，大枣，川芎，白芍，人参，白术，茯苓，甘草，干姜，生地黄。
肝肾阴虚。地黄，茯苓，泽泻，知母，黄柏，牡丹皮，山腰，山茱萸。

5.医学实践

主要发现

由于对疾病的认识水平低，中国缺乏疾病筛查，在北京，上海，广州近60%的结直肠癌（CRC）被诊断时已经为第三或第四期，只有17％被诊断为I期。晚期结直肠癌患者治疗方案少，疾病复发的风险较高，生活质量差。
根据我们的调查结果显示，城市中的医生对近50％的第二阶段和80%的第三阶段和第四结直肠癌患者采用化疗。五氟尿嘧啶/亚叶酸钙/奥沙利铂（5-FU/LV/oxaliplatin），FU/LV/伊立替康与capecitabine /奥沙利铂分别是第一，第二和第三线化疗最流行的方案。
在中国最好的医院里，医生对靶向治疗比较熟悉。西妥昔单抗是中国最流行的结直肠癌靶向治疗，通常对转移患者结合化疗作为第二或第三线使用。
三大中心城市（北京，上海，广州）医生处方型态不同，主要是因为市场药物渗透和患者个人情况的不同。卡培他滨（罗氏的希罗达）在上海有最高的市场占有率，irinotecan（辉瑞公司Campto，江苏连云港恒瑞的艾利）在北京和上海市占率都很高，而广州的医生在CRC任何阶段都选择5-FU/LV/oxaliplatin。

概况

中国的8个主要城市的医生报告他们在许多核心的筛选，诊断和治疗结直肠癌方面的方法均匀度比较高。但是，肿瘤是一个医生的个人喜好和经历会导致不同治疗的领域，从而导致城际变化。此外，成本影响治疗的选择，特别是新的，更昂贵的药物。

分期及预后

尽管研究人员已经开发出很多CRC分期系统，但是只有两种是常用的：修改后的（合并）Astler-科勒杜克大学系统和更详细的肿瘤，淋巴结，转移（TNM）系统。前者系统是基于杜克大学的分类系统，把病人分为三类（阶段的A，B或C），Astler-科勒修改系统分为五个（A，B1，B2的病人，C1和C2）。在Astler -科勒系统，A仅限于粘膜中，B1涉及到肌层，但不穿透它，B2穿透肌层，C1和C2和B1 B2相反与淋巴结转移。修改合并的Astler -科勒杜克大学的系统增加了三个阶段：B3代表相邻结构的参与，C3是远处转移。

美国癌症联合委员会和国际控制癌症联盟的TNM分期系统把病人分类为四阶段（阶段一至四）。该TNM系统更新于2003年，根据疾病的区域淋巴结数量，细分三阶段。中国大多数医生使用的TNM分期系统。

和大多数癌症一样，结直肠癌诊断时阶段是预后最重要的因素。I期诊断，5年生存率是70-80％;相反，IV期诊断，5年生存率是15％或更少。