不久前召开的河南省食品药品监管局药品安全监管工作会议宣布，各省辖市局和全省药品生产企业圆满完成了以品种为单元的药品GMP管理工作三年目标，并将再用三年时间继续深入推进这项工作。
下列几组数据可以体现2007年以来河南省探索以品种为单元实施GMP工作所结出的累累硕果。
河南省2007年生产药品抽验合格率为96.7%，2009年提高到了99.4%。
按河南省食品药品监管局制定的分类监管制度，该省制药企业实施GMP的水平由高到低被分为A、B、C、D四类，从2006年到2009年，这四类企业的比例发生了很大变化：A类企业由3.3%增加到了25%，B类企业由35%增加到了69%，C类企业由55%减少到了5.5%，D类企业由6.7%减少到了0.5%。
2007年~2009年，河南省制药企业质量管理人员和一线操作工人结合具体品种的生产实际制定GMP管理文件，合计修订、完善GMP管理文件181809件，为全省3244种常年生产的药品建立了扎实的以品种为单元的GMP管理文件体系。
据了解，以省为单位开展以品种为单元的GMP管理工作的，河南尚属首家。那么，河南省局何以在三年前就提出并大力探索此项工作？他们在探索的道路上曾遇到哪些问题，收获了哪些经验？带着这些问题，记者采访了有关人士。
调研：GMP在企业实施中存在不足
1984年，我国在引进吸收世界各国GMP管理先进经验的基础上，结合中国实际，制定了中国的GMP，并在医药生产企业推行。2001年颁布的新的《药品管理法》强制要求药品生产企业实施GMP认证，2004年7月1日前，全国制药企业所有剂型、类别的药品要全部完成GMP认证，届时没有通过GMP认证的药品生产企业不得进行药品生产活动。
河南省食品药品监管局局长李松武介绍，他们按照国家局的部署，对全省药品生产企业提出申请的剂型进行了认证检查，54家不符合标准和条件的企业被关闭。GMP的强制认证，对于强化药品生产监管，保障药品质量起到了积极的推动作用，但GMP在企业实施中也存在缺失和不足。
2006年，“齐二药”、“欣弗”等震动全国的药害事件相继发生，这些出现药品质量问题的企业都是通过了GMP认证、各种资质齐全的合法企业。为了探寻各类药害事件产生的根本原因，避免本地区发生类似事件，河南省局组织有关人员深入药品生产企业开展调研。同时，河南省局仔细研究了欧美发达国家实施GMP的情况，并与我国的GMP认证工作进行仔细对比，发现了产生药害事件的症结所在——以剂型为单元的GMP认证制度。
我国所制定的GMP认证制度，是以药品剂型和车间为单元进行认证和发证，但是，制药企业的每个车间都会生产很多品种，各品种之间在生产工艺等方面又存在着很多差异，有些差异甚至是截然相反的。按剂型进行认证，只是该剂型在生产过程中的共性部分达到了GMP的要求，而品种个性化差异的要求不一定能够得到满足。企业通过GMP认证只意味着该企业在认证时所认证的剂型、车间以及认证检查时生产的产品达到了GMP的要求，如果企业通过认证后没有进一步将GMP的全部条款细化落实到认证车间所生产的全部品种上，就不能保证该剂型所有品种都严格、彻底地按照GMP的要求组织生产，也就无法保证所生产的全部药品的质量。
通过了GMP认证的安徽华源生物药业有限公司，就是由于在生产“欣弗”时没有严格按照“欣弗”这个品种的具体生产工艺参数进行灭菌，影响了灭菌效果，导致了药害事件。“齐二药”生产的“亮菌甲素注射液”、广东佰易制药有限公司生产的静注人体免疫球蛋白、上海医药（集团）上海华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤也都存在类似的问题。
此外，大多数企业在通过了GMP认证后，没有进一步将GMP的全部条款落实到每个剂型的具体品种的生产全过程，没有落实到每个生产岗位和管理岗位上，以至于企业的生产活动脱离了GMP的约束，无法有效地保证药品的质量和安全。
药品监管部门以剂型为单元对药品生产企业进行GMP认证时，只是对照GMP有关条款看企业是否配备了有关硬件，是否建立了有关软件，而不可能检查其所有品种和所有岗位是否全员、全过程地执行了GMP。同样，药品监管部门在对企业进行日常监督检查和跟踪检查时，也主要是对照GMP认证的有关条款和要求，看企业是否能够保持通过认证时的水平和条件，因此在监督检查时，同样存在上述缺陷。
创新：以品种为单元实施GMP工作
经过深入调研论证，河南省局于2007年初提出了以品种为单元实施GMP的工作思路。
以品种为单元实施药品GMP，就是建立以品种为单元、以岗位为基点，完整真实地将GMP全部条款落实到每个具体品种的生产全过程，落实到每个生产岗位和管理岗位上，以有效保障药品生产的质量和安全。
李松武指出：“这里所说的‘生产’是广义上的‘生产’，是工厂的各个生产环节，从采购一直到销售，而不只是生产车间。GMP是全厂概念，而不是车间概念，这个‘生产全过程’应该是工业生产的全过程，而不应将其理解为药品的具体生产过程。‘管理岗位’也不只是生产管理的岗位，而是全厂包括车间之外的其他岗位的所有管理岗位。”
河南省局认为，以品种为单元实施药品GMP工作具有长期性、发展性、互动性和不均衡性的特点：该项工作不可能一蹴而就，要从长计议；要用发展的眼光去对待企业的进步，监管水平在提高，GMP标准在提高，企业管理水平也在逐渐提高；监管是外因，起引导作用，企业是内因，对该项工作的成败起决定作用，二者互动，才能有效地促进此项工作的开展；企业的经济基础决定了其硬件、软件和人员的差异，直接导致此项工作的开展具有不均衡性。
基于上述认识，河南省局采取了“三抓”的措施：
一是抓典型、促一般。每个地市培育1～2家试点企业，用试点的工作经验带动其他企业跟进。
二是抓关键、提效率。以品种为单元的药品GMP管理工作是以企业为主体的复杂工程，企业有一个生产、质量、技术融通的核心人物是关键，因此河南省局推行了质量受权人制度，分步骤完成在线品种的以品种为单元的药品GMP文件体系的建立。企业首先对产量在前三位的品种实施产品质量回顾和工艺再验证，修订完善工艺规程，加强岗位SOP（标准作业程序）培训和操作记录的填写，并进而完成所有在线品种文件体系的修订。
三是抓隐患、保平安。通过药品GMP复认证，对企业5年来常年生产的品种、未生产或生产量极少的品种分别进行备案，然后进行分类管理：常年生产的品种尽可能进行回顾性验证，至少进行连续3批的同步验证；未生产或5年来生产量极少的品种，进行工艺前验证和稳定性考察，正式生产前由辖区市局核查，省局批准方可投入生产。
经验：理顺工作程序 纠正认识偏差
河南省局巡视员张玉新介绍，刚开始推行以品种为单元的GMP管理工作时，省内制药企业存在着一些误区和问题，主要表现在以下几点：缺乏对GMP的深入学习和理解，没有全面进行自查；对生产工艺规程、标准操作规程、检验操作规程和药品标准、企业内控质量标准等技术环节缺乏研究，不能有效开展工作；文件编写缺乏验证支持，技术参数制定缺乏刚性。
为此，河南省局多次召开现场会，与企业共同分析，明确了以下问题：
第一，工作程序是先全面自查，看GMP条款能不能全部落实到品种和岗位，通过自查找出问题，并制定整改方案，然后再落实，一段时间以后根据实施情况再进一步修改，最终形成基本能够将GMP落到实处的刚性化的文件。
第二，推进实施以品种为单元的药品GMP管理工作，全面对照GMP全部条款是基础，但在推进过程中不必千篇一律，各企业要根据实际情况采取最适宜的措施。
第三，以品种为单元的药品GMP管理工作，不是搞单品种认证，原来的GMP证书依然有效。
第四，监管部门不再对照GMP条款看企业有没有对应的空架子软件，而是要看实施了没有。比如天方口服固体制剂169个品种，监管部门先针对两个品种查源头购进，然后换两个品种查进库验收，再换两个品种查制粒……以此类推，一步一步地往下查，任何一个环节、任何一个品种、任何一个岗位没有落实都不行。
评价：业界人士普遍认可
不久前，河南省局表彰了在实施以品种为单元的药品GMP管理工作中成绩突出的37名先进工作者和13家先进企业，记者采访了部分先进工作者和先进企业有关负责人。
郑州市食品药品监管局派驻监督员代世俊说：“河南省局自2007年开始以品种为单元实施药品GMP工作以来，每年都有具体的目标和措施，不定期举行座谈会、经验交流会、验证专题会，并要求各市局将此项工作作为‘一把手工程’，使得该项工作得以扎实实施，全省药品质量得以显著提升，企业核心竞争力明显提高，经济效益有了大幅度提高。”
华兰生物工程股份有限公司李敏说：“刚开始实施以品种为单元的GMP时，我们曾经以为只是把文件进行分类整理。但是经过省局、市局的培训，我们终于明白，实施以品种为单元的GMP管理是要把GMP贯穿到整个生产过程，落实到每个生产环节，要突出GMP标准，突出全厂全面实施，突出全员参与，突出全过程管理，突出分品种特点。”
郑州市食品药品监管局副局长张伟东说：“郑州市推行以品种为单元的药品GMP工作至今，各县市区局和企业的工作态度很积极，热情很高，一大批企业通过宣传发动、学习研究、查漏补缺和经验总结，已探索出了实施以品种为单元的药品GMP工作的思路、方法、步骤、措施，取得了较好的成效，为下一步全市药品生产企业全面深化实施药品GMP工作奠定了良好的基础。”
河南天方药业股份有限公司副总经理吕和平说：“天方药业是首批试点企业，天方药业结合以品种为单元的药品GMP管理，率先推行了年度质量回顾、变更控制等制度，与国外先进的GMP管理接轨，提高了企业质量过程管理的能力，增强了市场质量信誉。”
分析：目前仍需重视的问题
通过三年的探索和实践，河南省药品生产企业按GMP组织生产的水平得到显著提升，但李松武指出，以品种为单元实施GMP工作中还存在以下不容忽视的问题：
部分药品生产企业的技术人员和质量管理队伍不稳定，药品生产过程中存在的问题查找不全面，文件修订不系统，不能针对修订内容对职工进行全面培训。GMP的要求没有落实到一些间断性生产的品种以及常年不生产的品种。部分企业存在申报资料、技术文件、硬件设施作假的行为。
李松武指出，河南省局根据当前全省药品生产环节的监管形势，经过深入研究，决定牢牢把握按GMP组织生产这一永恒主题，再用三年时间实现全省药品生产过程的初步标准化。2010年的工作目标是：全省A类药品生产企业所有在线品种在充分验证的基础上，实现药品生产的标准化；B、C类药品生产企业所有在线品种按照验证工作的要求进行药品的生产工艺验证；对D类药品生产企业加强监督管理，不能升级且不符合换证条件的不予换证。
