—————————————————结直肠癌是一个多因素、多基因及内外因交互作用，且多阶段发生、发展的疾病。结直肠癌在世界各地区的发生率总体来说仍在上升。欧洲、美洲和大洋洲的发生率为20/10万～34/10万，显著高于其他地区。我国结直肠癌的发生率上升趋势非常明显。城市人口的发生率显著高于乡村人口，在大城市，结直肠癌已经跃升到恶性肿瘤发病的第3位。根据2005年对全国十分之一的人口进行调查发现，新增的结直肠癌患者发病率以每年3.9％速度递增，而世界平均水平则只是2％增速。据上海肿瘤研究所的报告，上海市结直肠癌发生率在近30年内增加了5倍多。群体分析研究显示，结直肠癌发生率迅速上升除了与人口老龄化相关以外，年轻人的发生率也在明显增加。其中主要因素与饮食结构变化密切相关。与欧美和日本相比，我国结直肠癌的病死率要显著高于前者。
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　　结直肠癌有效防治的关键是筛查与早诊。但我国大多数就诊患者为中晚期，临床上治疗结直肠癌的方法主要有三种:一是传统手术治疗，主要适用于早中期病人；二是放射治疗，主要是对一些直肠癌的患者，用于局部的放射治疗；三是“手术＋化疗”。
　　随着结直肠癌临床与基础研究的进展，化疗新药:奥沙利铂和依立替康相继获准治疗结直肠癌；5－Fu和甲酰四氢叶酸钙(5－Fu/LV)、卡培他滨、奥沙利铂和依立替康是四种治疗结直肠癌的有效药物，由以上药物组成的化疗方案是目前常用的一、二线治疗方案。结直肠癌的手术生存期约为5年，但如果术后不经过综合治疗，5年之内也有40％的结直肠癌病人会复发。反之则可以使75％的结直肠癌病人不会死亡。不过，单纯的手术治疗对一些病人特别是中晚期病人还不足以达到完全根治，因此还需要再进行辅助化疗或者辅助的药物治疗。目前，由于结直肠癌的诊断手段、手术技术及支持治疗的进步，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者的5年生存率明显升高，但对于已经出现肝转移的结直肠癌患者，5年生存率仍然很低。
　　近年来通过对结直肠癌相关基因的研究，渐渐找到了一些靶向药物和相关标志基因的关系。一些新型的靶向药物，如针对晚期结直肠癌的分子靶向药物贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗已被批准用于临床，比传统药物更有效，且副作用更小，有效地延长了转移性结直肠癌患者的生存期。但是有了分子靶向性药物是否就是有了一把对付结肠癌的万用钥匙？其实不是那么简单。根据分子生物学的研究，同样药物的疗效还因人的基因变化而异。
　　2007年及2008年多项Ⅲ期临床研究的回顾性分析显示，西妥昔单抗或帕尼单抗无论单药或联合化疗仅对K－RAS基因野生型的结直肠癌患者有效。K－RAS基因成为第一个结直肠癌靶向治疗的重要分子标志物。
　　K－RAS基因就像我们体内一个“开关”，它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要的调控作用，正常的K－RAS基因(野生型)可抑制肿瘤细胞生长，而一旦发生突变，K－RAS基因会发生自身磷酸化，抗拒EGFR单抗的作用，可以使该通路异常活化，不受EGFR上游信号指令的影响，持续刺激肿瘤细胞生长，从而对抗EGFR治疗无效。
　　2008年10月，K－RAS基因检测被写入最新版(2008年第3版)《美国国立癌症综合网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南》。新指南传递给广大医师和患者两条重要的信息:一是所有转移性结直肠癌患者都应检测K－RAS基因状态；二是只有K－RAS野生型患者才建议接受EGFR抑制剂，如西妥昔单抗和帕尼单抗(包括单药或与化疗联合)治疗。
　　据了解，目前在欧美等发达国家，K－RAS基因检测已经成为大肠癌患者治疗前必做的常规检查，是目前医生了解大肠癌患者癌基因状况最直接、最有效的方法，并且成为能否报销相关抗EGFR治疗费用的依据。
　　K－RAS基因检测可以筛选出对抗EGFR(表皮生长因子受体)靶向药物治疗有效的大肠癌患者，实现肿瘤病人的个体化治疗，从而达到良好的预后，延长患者生存期。不仅如此，即使是刚切除大肠原发病灶的患者，由于大多数病人5年内会出现复发转移，病情分期越晚者复发转移的风险越高，早期检测K－RAS还可以通过该基因的状态了解到病人的复发转移风险，为将来选择最佳治疗做好准备。
　　我国目前对于K－RAS基因检测最新的调研数据结果显示，国内近40家检测中心已完成了结直肠癌K－RAS基因突变病例的分析近千例，阳性率约30％，但这一数据还需进一步确认。因为基因突变的检测需要具备高水平的专业知识和规范化操作，特别是严格的质量控制，这方面的工作刚刚开始起步。随着肿瘤基因组和疾病分子分型研究的发展，将有更多有临床应用价值的分子标志物和基因突变被发现，因此标准化、规模化，有严格质量控制和法律监管的基因变异检测将是推动个体化用药和靶向治疗的重要保障。
　　◎中国医师协会医学科技促进委员会供稿

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