1931年10月25日，中共鄂豫皖中央分局和军事委员会抽调红4军第10、第11、第12师部分部队，在安徽省六安县麻埠组成红军第25军，暂辖第73师，旷继勋任军长（后蔡申熙），王平章任政治委员。11月7日，编入红四方面军序列。1932年3月，由红4军第11师第31团和地方独立团合编为第75师；5月，由皖西北独立第3师改编为第74师。红25军成立后，先后参加了商（城）潢（川）、苏家埠、潢（川）光（山）战役。在反对国民党军第四次“围剿”作战中，第74师撤销，军长蔡申熙牺牲。10月，第73师随红四方面军总部撤离鄂豫皖苏区，向川陕边转移，军部特务营、第75师留在苏区继续坚持斗争。1932年11月30日，中共鄂豫皖省委在湖北省黄安（今红安）县檀树岗重建红军第25军，吴焕先任军长，王平章任政治委员，辖第74、第75师和特务营，共7000余人。1933年4月8日，红28军编为红25军第73师。此时，全军共1.2万余人。戴季英任政治委员，廖荣坤任副军长（后徐海东）。5～9月，红25军进行七里坪战斗和鄂东北、皖西北中心区保卫战，部队受到很大损失，减至3000人，撤至皖西北进行整编，随后向鄂东北转移。10月2日，通过潢（川）麻（城）公路时，遭国民党军截击，吴焕先率第75师和第74师一部约2000人进入鄂东北地区活动，徐海东率另一部1000余人返回皖西北地区。1934年4月16日，红25军同新红28军（徐海东所率红25军一部与皖西北红82师组成）在河南省商城县豹子岩会合。17日，新红28军编入红25军，徐海东任军长，吴焕先任政治委员，郭述申任政治部主任，辖第74、第75师，约3000人，转战于鄂东北、皖西北地区。11月11日，中共鄂豫皖省委根据中共中央指示，决定率红25军实行战略转移（即长征）。转移前，红25军撤销师的建制，直辖4个团，共2900余人，程子华任军长，吴焕先任政治委员，徐海东任副军长，戴季英任政治部主任。16日，红25军由河南省罗山县何家冲出发，越过平汉铁路（今北京―汉口），于12月9日进到陕西省雒南县庾家河（今属丹凤县）地区，部队整编为3个团，戴季英任参谋长，郑位三任政治部主任。1935年1～5月，创建了鄂豫陕苏区，部队发展到3700余人。7月13日北出终南山，威逼西安。16日，为配合中央红军行动，从陕西省长安县沣峪口出发，继续长征。8月21日，在甘肃省泾川县四坡村遭国民党军突袭，吴焕先牺牲。9月7日，到达陕西省保安（今志丹）县豹子川，徐海东任军长，程子华任政治委员，郭述申任政治部主任。15日，到达陕西省延川县永坪镇，次日同陕甘苏区红军会师。18日，与陕甘苏区的红军第26、第27军合编为红军第15军团，红25军改编为第75师。