高力士成年后，身高六尺五寸，办事谨慎缜密，善传诏令。

景龙二年(708)，临淄王李隆基在藩邸集才勇之士图谋帝位，高力士倾心帮助，李隆基把他引为知己。四年(710)，李隆基发动宫廷政变，杀韦皇后、安乐公主和武氏党羽，睿宗复帝位，立李隆基为皇太子。高力士参与谋划有功，擢升为朝散大夫、内给事，掌管宫内百事，常侍太子左右。

太极元年(712)，高力土协助李隆基又一次发动宫廷政变，太平公主及其死党萧至忠、岑羲等被诛。力士因功迁银青光禄大夫。开元初(714)加封右监门卫将军，知内侍省事。玄宗宠信宦官，尤以力士为心腹，他说：「有力士管事，我才能睡得安稳」。

自此，高力士权倾朝野，各地进奏的文书，必先呈力士阅后才进呈皇帝，小事他便自行决断。朝廷内外大臣也纷纷讨好力士，就连显赫一时的李林甫、杨国忠、安禄山、高仙芝、宇文融、盖嘉运、韦坚、杨慎矜、王拱、安思顺等也因巴结了力士，才能官居将相之位。太子李亨称他为二兄，诸王、公主、附马称他为爷、翁，皇帝也不叫其名而叫将军。

开元初，高力士娶吕氏为妻。其妻父吕玄晤也因之擢封刺史，妻弟等皆到王府作官。他的岳母死后，葬礼甚盛，朝内外高官争为祭赙，自家至墓地送葬者车马不绝。

天宝初(742)，加封力士为冠军大将军、右监门卫大将军，进封渤海郡公。七年(748)，加封力士为骠骑大将军，其家产之富有，非王侯能比。

天宝十四载(755)十一月，安禄山、史思明发动叛乱，危及两京。次年(756)五月，玄宗避乱入蜀，力士随往。行至马嵬坡，将士哗变，杀杨国忠，并胁迫玄宗杀杨贵妃。玄宗犹豫不决，力士劝道：「将士已杀国忠，而贵妃尚在皇上左右，怎能自安？将士又怎能心安？」玄宗遂命力士缢杀杨贵妃。至成都后，力士因护驾有功，受封齐国公。

这年七月，肃宗称帝，改年号为至德元载。玄宗甚喜，说：「我儿应天顺人，改元至德，我没甚幺可忧的了。」高力土说：「两京失守，生人流亡，河南河北，皆为战区，天下痛心，而陛下以为无可忧，臣不敢听到这样的议论。」次年(757)十二月，高力士随玄宗还京，加开府仪同三司，封赏五百户。

肃宗即位后，玄宗为太上皇，自蜀归后即居兴庆宫。常与力士和内侍王承恩、魏悦等登长庆楼娱乐、观览。力士因此事为李辅国所诬告，被发配巫州(今湖南黔阳县)。巫地多荠，但民众不食，力士感伤而赋诗：

两京作芹卖，五溪无人采。

夷夏虽不同，气味终不改。