可修改痛苦记忆的“忘情水”


  曾在波斯尼亚担任联合国维和人员,并饱受“创伤后精神压力症(Post-Traumatic Stress Disorder,PTSD)”折磨的加拿大军人帕特里克?摩罗(Patrick Moreau)第一次走进他的办公室时,几乎无法承受他在1993年被扣为人质那天种种细节的回忆。双手举在脑后双膝跪地,腿不停颤抖,一条树梢排成的线划过天际——这段记忆带来的恐惧就像15年前一样鲜活。只要透过挡风玻璃瞥见一线树木就会让记忆涌现,令他剧烈颤抖,不得不将车停靠路边。

  但在参与了布鲁奈特的临床试验六个月之后,摩罗就不再符合创伤后精神压力症的标准了。他仍然会经历一些记忆重现,但已经不那么频繁与强烈了。现在他可以冷静而坦然地讲述当时发生的事情。他所做的不过是在写下那些痛苦经历之后服用一片血压药丸。

  “看起来有点科幻,”布鲁奈特,这位来自蒙特利尔麦吉尔大学及道格拉斯学院的临床心理学家说。“假如某人的心理受到了伤害,你让他回忆这段故事,然后给他吃片药,该记忆的(情绪)强度便随之降低。”心理伤害的细节仍然完好,但关于这段回忆的情绪部分却仿佛消退了。尽管还需要更多的研究来评估这种治疗的潜在效益,但初期成果已经令人期待。布鲁奈特成功治疗的创伤后精神压力症患者不仅有像摩罗这样的军人,还有遭受了性侵犯和车祸的幸存者。“实际情况是,”他说,“当我们问他们是否想过那些伤害,他们耸耸肩说,‘呃,我没怎么想过。’仿佛那已经不再是个大问题。”

  布鲁奈特这种有革命性潜力的治疗方法部分基于一个出人意料的实验观察结果:在脑海中回忆一段事情的简单动作就能使该记忆很容易被修改。事实的确如此,在适当的时候使用适当的药物就能让这部分记忆完全消失。当不同药物到达大脑的某些部位时,实验室动物就敢于去探索那些之前让它们害怕的笼子;饮用那些曾引发某种疾病的液体;无视曾经让它们期待得到可卡因或其它愉悦药物的信号和声音。同样的,人类也可以经由某些特殊方法被扰乱记忆。例如,假如人们在复习完一列以前学过的单词之后马上学习一列新单词,他们就会容易遗忘那些旧单词或者将它们纳入新列表中。并且总是旧单词被纳入新列表,不会反过来。

  布鲁奈特与其他研究员相信,该现象与一种叫做“记忆再巩固”的过程有关。该观点认为,当某人唤醒一段记忆时,该记忆需要被重新存入大脑。在此过程中,该记忆处在可更改的状态。再巩固的概念在神经学家中仍有争议。但假如该理论是正确的,且研究人员能弄清在记忆被唤醒时,脑细胞及其之间的连接到底发生了什么变化,那么这将有助于回答神经学上最大的问题之一:大脑中有多少记忆被物理存储并更新。同时也解释了记忆的可塑性。“这为之前我们无法理解的一个记忆组件——回忆时的缺失如何产生——提供了一种新的认知。”哥伦比亚大学的神经学家及2000年诺贝尔医学奖得主埃里克?坎德尔(Eric Kandel)说。

  布鲁奈特是研究人类记忆再巩固的少数几个人之一。在他的实验中,他使用一种叫做普萘洛尔(Propranolol)的药物。该药物已经用于高血压治疗,通过阻止末梢神经系统中应激荷尔蒙肾上腺素的动作,达到降低血液的效果。但它同样会阻止杏仁核区域的激素,大脑中的这个区域在存储记忆的情绪部分扮演着关键角色。如果布鲁奈特证明该治疗能够削弱痛苦回忆的控制,那么他发现的将远不止创伤后精神压力症的行为治疗及现有药物治疗这两种非普适性疗法的替代品。他将同时证明,通过药物手段,在实验室之外从根本上精确改变记忆的可能性。这有着非常重大的意义。布鲁奈特研究记忆的总体方法可以用来治疗多种焦虑症和上瘾。

  弱点之窗

  从最简单的层面来看,记忆被认为是通过一个特殊的、由被称为“突触”的节点充分连接起来的神经细胞回路存储在大脑中。当大脑处理事件时,新的突触形成,或者已有突触变得更强壮,从而形成了新的记忆。

  现代神经科学的信条之一是永久记忆的形成需要一定时间——该过程被命名为巩固。上世纪60年代,科学家们对老鼠使用不同的疗法以阻止正常的脑信号(例如电休克疗法,即ECS,通过诱发癫痫破坏电信号)。结果显示最新的记忆很容易就被排除在永久记忆的门外。但假如此种干扰在新记忆形成一天左右之后才实施,那么他们就完全无效。当某个记忆变得能抗干扰时,就被认为是已经巩固了。

  正当记忆巩固的概念开始抬头时,显示长期记忆能够变成可修改的第一条线索也在上世纪60年代出现。通过与定义记忆巩固时间窗类似的实验,科学家发现只要事先对其进行提示,ECS甚至可以扰乱动物的早期记忆。刚开始,研究人员在每次响起某个特殊声音时对老鼠施加轻微疼痛电击,令其对这种声音产生恐惧。最终,这些动物在听到这种声音时会吓得一动不动:痛苦回忆已经被巩固了。但若在播放这种声音触发它们的回忆之后立刻对其实施ECS治疗的话,老鼠们对于声音与电击之间可怕的记忆联系就永远消失了。由于这项相当令人困惑的发现与当时主流理论中已巩固记忆永存的概念相冲突,因此对其的研究非常粗略,随后的25年就几乎被人们抛在了脑后。

  接下来的几十年中,科学家们想出更精确的方法来研究记忆与巩固的分子基础。例如,纽约大学神经学家约瑟夫?勒杜(Joseph LeDoux)的实验室研究人员们于1999年发现,将阻止蛋白质合成的药物直接注射到大脑中会扰乱新记忆的巩固。研究人员解释说如果缺乏适当的蛋白质,神经细胞就无法在细胞级别创建形成记忆的连接。

  2000年,当时还是勒杜实验室博士后研究员的卡里姆?纳德(Karim Nader,现在是麦吉尔大学的助理教授)发表了一篇论文,证明同样的药物治疗也可以消除最近被唤醒过的长期记忆——对当时盛行的记忆巩固观点提出重大挑战。纳德虽然在记忆研究领域是个新人,但他拥有1960年时没有的神经学资源。他描述了一个具体的理论来解释这种观测结果。他提出,唤醒一段记忆实际上将导致记录该记忆的突触被削弱甚至分离。记忆的分子结构——存储它的一系列突触——随后重新成形,或称作再巩固,使其再次稳定下来。

  当纳德在2001年神经学学会年度会议,该领域首屈一指的学术盛会上对着拥挤的演讲厅发表他的成果时,他面临着该领域领部分军人物的直接质疑。“它吸引了其他许多神经学家的注意,因为有的人认为一旦记忆巩固得以完成,就不会被消除。”来自俄亥俄肯特州立大学的实验心理学家大卫?里奇(David Riccio)说,他自己的研究曾在上世纪70年代挑战过记忆巩固模型。

  为了接受并存储信息,大脑存储旧记忆的方式需要有一定弹性,这是合理的。但这真的意味着当旧的记忆被唤醒时,大脑必须拆开形成这段记忆的突触结构并重新构建它吗?“作为记忆工作的方式,再巩固这种非常低效的途径令我吃惊。”纽约大学宾厄姆顿分校的行为神经学家,同时也参与了上世纪60年代记忆巩固辩论的拉尔夫?米勒(Ralph Miller)说,“我个人最倾向的猜测是,每次我们唤醒一段记忆,都为它铺上一个新版本。”该模型中,已有记忆将保持不变,但会被结合到新的记忆中或者被其取代——意味着旧的记忆仍然存在于大脑中,但不如新记忆那样容易访问。

  尽管有这些疑问,记忆再巩固的证据仍然不断积累。例如,实验发现,将拆解突触必经的蛋白质降解过程所需分子阻断,会导致动物在被唤醒一段记忆后将其遗忘。该发现意味着记忆再巩固是惟一能解释这些记忆在正常情况下为何不会消失的理论——没有最初的拆解,记忆再巩固就无法进行。

  更近一些,去年年底公布的一项实验开始了解记忆再巩固的作用:它协助更新记忆,将其与较新的相关经验信息结合起来。英国伯明翰大学的神经学家乔纳森?李(Jonathan Lee)训练老鼠对某个洞穴产生恐惧,每次当它们进入洞穴之后立刻电击它们。大量的训练加强了这种联系;唤醒这段记忆令这些老鼠比只训练了一天的老鼠吓呆的时间更久。随后李阻断了形成新记忆所需的蛋白质;而对另一组动物,他阻断了负责记忆再巩固的关键基因。他发现阻止记忆巩固固并未干涉记忆的加强,而阻止记忆再巩固则做到了。这意味着,作为记忆更新的一种,加强记忆的重点在于记忆再巩固而非记忆巩固。“第二次学习某事物似乎采用了记忆再加固的机制,”李说,“回顾初始记忆让学习得到加强。”

  李的成果说明,新的记忆并非如米勒的第二种解释所说,覆盖于已有的旧记忆之上。相反的,被唤醒记忆的不稳定性可能在更新过程中举足轻重。“我们假设当你激活一段记忆时,你就将它设置为等待更新,”亚利桑那大学的神经学家林恩?纳达尔(Lynn Nadel)说,“你将(这段记忆)变得脆弱以便准备迎接改变。”

  然而,记忆再巩固仍有许多问题待解决。数个实验表明,在一定条件下,被消除的记忆会重现,意味着最初的记忆并未被消除。同时,记忆的形成早晚和它的初始强度有时似乎同时影响着其可塑性:例如,较旧的记忆对改变更具抵抗力,虽然并非一直如此。一些科学家把这些局限性视为纳德的记忆再巩固理论无法充分解释回忆引发遗忘的证据。但有可能是记忆再巩固只能在一定条件下产生,或者只对某些类型的记忆生效,其它情况下则由别的方式更新记忆。我们尚不了解的是何种记忆在怎样的条件下会变得容易被改写,科罗拉多大学博尔德分校的神经学家杰瑞?鲁迪(Jerry Rudy)说,他是《学习与记忆的神经生物学》一书的作者。其它研究人员正在探索记忆再巩固究竟是相当有限的个案,还是如我们设想一样,是记忆的基础。

  正当记忆再巩固的证据不断累积时,关于形成我们记忆的神经连接经常断开的想法也得出一些令人不安的推论。其中最重要的一个是,我们的记忆容易遭到随意改写。既然大脑千方百计要保存记忆,那它为何要采用一个如此容易被消除的机制?“珍贵的童年回忆轻而易举就能被消除,这也太没道理了。”加利福尼亚大学圣地亚哥分校的神经学家拉里?斯科尔(Larry Squire)说。但这种脆弱的机制也有积极的意义:减轻痛苦回忆的潜力。

  痛苦往事

  布鲁奈特的办公室位于蒙特利尔市道格拉斯学院,点缀着油画和植物的橘色墙壁散发出的活泼气氛与他严肃的研究形成鲜明对比。上世纪80年代后期,他还是蒙特利尔理工大学的学生,当时一个持枪者闯入工程学课堂,在一阵疯狂扫射中杀死了14名女子,他从此决定将职业生涯专注于创伤后精神压力症。

  创伤后精神压力症急需新疗法。最近一项研究表明,从伊拉克和阿富汗回国的美军部队人员15%显示出该症的迹象。虽然有效疗法的确存在,但需要耗费大量时间和资源,且不能对所有人见效。

  当然,假如我们一开始就知道引起问题的根源,那么开发更好的疗法就简单多了。有一种假说认为创伤后精神压力症源自过于强烈的记忆,该记忆被高压力状态下释放的荷尔蒙深深刻入大脑中。这种荷尔蒙作为身体“战斗或逃跑”反应的一部分大量分泌,从而激活大脑中负责记忆中感情部分的细胞。在进化历史中,加强恐惧记忆的存储是有道理的:你对可怕的情形记得越生动,在将来越有可能及时远离它。但在创伤后精神压力症中,这个过程似乎出了点差错,创造出病态的强烈记忆,任何微小的提示都能将其触发。研究人员通过在创伤后迅速抑制应激反应,取得一定成功,防止这种超级记忆的形成:布鲁奈特和他的同事,哈佛医学院的心理学家罗杰?皮特曼(Roger Pitman)都证实,急救室中的病人在服用了阻止肾上腺素的普萘洛尔之后,出现创伤后精神压力症的可能性较小。“我们的想法是,如果能减少创伤后应激荷尔蒙的分泌,就能影响到这段记忆在将来的突出程度。”布鲁奈特说。

  这种策略或许在军事环境下很有用,所有参加战斗的人都提前分发药物,但对普通百姓却用处不大。实施治疗的时间窗口有限,而且并非所有刚刚经历创伤的人都会立刻奔向急救室。“哪怕在创伤后4到6小时对其实施治疗可能都太晚了。”皮特曼说。假如治疗对这些人都无效的话,那么对已经患有创伤后精神压力症的人就更加爱莫能助了。

  2004年,皮特曼在学习了纳德的成果之后产生了另一个想法:用普萘洛尔模拟在动物上进行的,主要关于恐惧记忆的记忆再巩固研究。记忆再巩固的研究人员之前曾表示阻止创伤记忆的再巩固可能有助于减轻这些记忆带来的麻烦。结果显示,普萘洛尔所作用的大脑区域是记忆中感情部分的管理中心——与纳德的啮齿动物研究中的目标区域相同。(而记忆中的事实部分被保存在大脑的其它区域。)通过重新激活病人的记忆,皮特曼表示,“我们就能重新打开机会之窗,获得治疗创伤后精神压力症的第二次机会。”

  初步研究显示,普萘洛尔似乎的确能缓解病人的创伤记忆带来的焦虑,即使药物本身早已从人体排除。研究中,病人写下对创伤的回忆,然后服用一剂量的普萘洛尔或者安慰剂。从心率及皮肤传导测试结果来看,在一周后阅读他们之前写下的故事时,服用了普萘洛尔的人明显平静得多。

  一组60人构成的更大型研究目前已几乎完成了。初步结果显示,40%~50%服用了该药物的人在自我评估中认为症状有所改善。试用结束时,在服用了普萘洛尔的小组中有接近2/3的病人不再被诊断为创伤后精神压力症。而对照组中达到该效果的病人不足10%。

  布鲁奈特在电脑屏幕上调出一张图表,表中一路下跌的曲线反映出在为期5周的研究中,普萘洛尔服用者的创伤后精神压力症症状持续减少。“我们看到,该效果即使不比接受暴露治疗的人更好,至少也打平——而且耗时更少。”他说。(暴露治疗是对创伤后精神压力症最普遍的行为治疗法之一,病人在一个安全的环境中根据医师要求反复回忆创伤细节,直到学会将极度恐惧的心理从事件细节中剥离为止。)病人在该治疗后4个月仍然表现良好,普通的创伤后精神压力症治疗法却非常容易复发。

  尽管只是初步结果,但该成果已经吸引了人民相当的兴趣(该疗法仍然需要进行严格的双盲研究,即病人和医师都不知道哪些人服用了药物而非安慰剂)。美国国防部4年来已经向布鲁奈特、皮特曼和纳德拨款700万美元在现有药物中寻找比普萘洛尔更加有效锁定记忆再巩固的药物。研究焦点将集中在市场上已有的药物中,这意味着它们已经被认为是安全的,可以不经过额外的动物实验,直接在创伤后精神压力症患者中测试。皮特曼和他的同事目前正在啮齿动物身上使用吗啡等鸦片药物进行测试。他的小组还在对啮齿动物使用堕胎药RU-486的实验中取得了初步成功;这种药物除了影响怀孕过程中的荷尔蒙黄体酮之外,还会阻止在杏仁核区域中发现的,在记忆的感情层面扮演重要角色的糖皮质激素类化学物质发挥作用。

  一边快速翻阅着桌上厚厚一叠经费申请表,布鲁奈特一边说到,他认为锁定记忆再巩固将能缓解远远超越创伤后精神压力症的一大片问题。“我们或许发现了治疗精神失常的新方法。”他说,“数种失常的核心问题都在于感情记忆。”他特意提到,“很多种上瘾除了生理因素之外也包括心理部分因素。”

  尽管记忆在治疗吸毒时可能并非考虑重点,但引起戒毒者对其毒瘾回忆的景象、声音和气味却是复吸的重要诱因。脑部成像研究显示,若向吸毒者展示某个诱因,如针头,与吸毒相关的大脑区域将立刻爆发。心理学家曾经尝试使用暴露治疗法让吸毒者摆脱这些恼人的记忆,却鲜有成功。然而,研究表明,阻止吸毒相关记忆的再巩固在动物身上成效显着。实际上,英国剑桥大学的神经学家巴里?埃弗里特(Barry Everitt)说,“这是惟一有成效的方法。”

  真实身份

  缓解不堪回首的记忆带来的痛苦听起来像是美梦成真,甚至对没有遭受焦虑症的人来说或许也是如此。但这个想法也引起了担忧。毕竟,这些记忆也是一个人不可或缺的一部分:恐惧、悲伤,也许还有组成我们生活故事中重要章节的转折时刻。假如我们回忆起这些事件时的感情与去杂货店的记忆相差无几的话,我们可能已不再是曾经的自我。

  但布鲁奈特指出他是在尝试将创伤后精神压力症患者的记忆调节至正常范围,而不是完全消除其影响。“分手后几个月,当痛苦开始渐渐褪去时,你会感觉你丢失了什么吗?”他问到。“当然不会。这就是正常感情记忆的命运。”另一方面,创伤后精神压力症中的记忆则像事件昨天刚刚发生一样痛苦而有害,使得正常生活很难维持。他不认为用普萘洛尔将这些记忆变得可以忍受会造成任何滥用的独特潜力,将日常生活中的后悔、恐惧和尴尬变得麻木;人们早就在用酒精和其他药物来达到这一目的了。

  这种合理的担心部分源于对科学家控制记忆的程度的误解。研究人员对记忆的操控仅限于非常细微的方法。消除互相联系的记忆网络,或者为人们编造大量新记忆是不可能的。(对虚假记忆和目击证实的研究表示记忆可以受到轻微影响:例如,车祸目击者在被问到他们看见车辆以多快的速度“碰到”或“撞到”树上时,可能会估计出不同的速度。但这些改变只是对已有记忆的轻微扭曲。)

  现在预测针对记忆再巩固的药物或其它治疗法最终会对人类记忆产生怎样的影响还为时过早。但就目前而言,阻止记忆再巩固的能力为科学家探索大脑存储系统提供了新的工具。纳德下一步计划用他在记忆再巩固上的研究继续探索大脑如何将记忆归类。假如老鼠被训练出不同的联系——例如,将灯光和声音分别与电击联系起来——那么阻止其中一种记忆的再巩固是否会影响另一种记忆?此类实验将渐渐揭示记忆存储的根据是其形成时间、形成环境背景,还是其它因素。一点一点地,这些问题的答案将帮助我们揭开精神意识最诱人的奥秘。