公元1251年蒙哥汗即位后，对窝阔台后裔诸王中的反抗者进行镇压，将封地逐块分割，分授给诸王，以削减其势。窝阔台之子合丹领别失巴里地区，灭里领额尔齐斯河之地，窝阔台之孙脱脱领叶密立地区，窝阔台之孙、合失之子海都被迁于海押立（今苏联哈萨克塔尔迪·库尔干尔）领伊犁以西地区。1253年，受法国国王路易九世和教皇英诺森四世派遣，鲁布鲁克出使蒙古，受到蒙哥汗的接见。

亚美尼亚国王海屯一世为了基督教的利益，转而反对穆斯林，他首先到拜访蒙古军驻波斯的司令官拜住。然后取道打耳班，到达伏尔加河下游拔都的营帐。海屯一世得到蒙哥的召见，蒙哥承诺禁止任何国家对亚美尼亚海屯朝廷进行侵犯。另外，蒙哥还作出保证，说要派他的弟弟旭烈兀统领蒙古军队去消灭亚美尼亚人的死敌哈里发教廷，并将圣地归还给基督教徒。11月，海屯离开蒙古朝廷，取道别失八里（古城）、阿历麻里、阿姆河和波斯，回到亚美尼亚。

公元1253年，在鄂嫩河发源处举行的一次忽邻勒塔大会上，蒙哥决定派自己的弟弟旭烈兀去完成征服波斯的任务，迫使巴格达的哈里发教廷和美索不达米亚投降，然后再让旭烈兀去征服叙利亚。同时，蒙哥本人和他的另一个弟弟忽必烈，则率领另一支队伍去完成消灭宋朝的战争。

第三次西征发生在1253年～1260年，其统帅为拖雷第六子、蒙哥之弟旭烈兀。这次西征的主要对象为木刺夷国(在今里海南岸)和阿拔斯王朝 (都城报达，即今伊拉克的巴格达) 。大军于1253年出发。1256年，灭亡了木刺夷国。次年进军报达，1258年，攻陷报达城，灭亡了阿拔斯王朝。1259年，蒙古军兵分三路进攻叙利亚；蒙哥汗围攻钓鱼城，中流矢，死于军中。1260年，蒙古军占领阿勒波、大马士革等城，并追擒其国王。

旭烈兀得知蒙哥汗死讯，遂决定班师争夺汗位，同时命令大将怯的不花率两万蒙古军继续攻打叙利亚各地。蒙古遣使到开罗，命令埃及投降，遭埃及国王拒绝。1260年9月，密昔儿(埃及)军队与蒙古军在大马士革之南交战，蒙古军队惨败，怯的不花战死，埃及军队占领大马士革，将叙利亚全境变为埃及的辖地。埃及军队的胜利，遏止了蒙古军向埃及和非洲的扩张，蒙古军西征结束。

通过第三次西征（1253-1260），蒙古军征服今伊朗、伊拉克及叙利亚等地，后在埃及军的反攻下，蒙古军退出叙利亚，旭烈兀留在这些新征服的地区，建立伊利汗国。经过三次西征，出现了钦察、察合台、窝阔台和伊利汗国，四大汗国与中央保持藩属关系。

蒙哥汗(1251～1259年在位)时期，对南宋展开了激烈的战争。1251年，蒙哥命令忽必烈去管辖蒙古人征服的部分中国领土。1252年10月，忽必烈和速不台的儿子兀良合台从陕西出发，经过四川进入云南境内。从公元8世纪时起，云南自成一体，史称“南诏国”，也叫“大理王国”。很快，忽必烈便率军消灭大理政权，从南面对宋构成威胁。后来，兀良合台又进攻西藏，强迫他们接受蒙古的统治。

1257年底，兀良合台从云南南下，进攻安南王国，占领首都河内。1258年3月，安南王陈太宗向蒙古人投降称臣。9月，蒙哥决定亲自指挥侵略宋朝的战争。他率领蒙古主力军从陕西进入四川，占领了保宁。与此同时，他的弟弟忽必烈率军从河北南下，包围了位于长江中游湖北汉口的鄂州（今天的武昌）。而且，已经返回云南的兀良合台也从云南进入广西，攻下桂林，进入湖南。此时，宋朝北、西、南三面正受敌。

1259年，攻取合州（位于嘉陵江的两个支流汇合处）之战中，蒙哥被宋军炮石射中，死于军中。蒙哥的死，无疑给宋朝一个喘息的机会。忽必烈为了皇位，也愿意稍事休整一下。为此，忽必烈与南宋朝宰相贾似道签订了停战和约，两国以长江为分界线，互不干扰。