自超氧化物歧化酶(SOD)于1969年被认为是第一个以自由基为其作用底物的酶以来，对其性质、生物学作用已进行了广泛深入的研究，在美国等国家都已作为药品应用，我国的药用SOD已处于待批生产的阶段。为了更好地应用和开发这一具有特殊作用的酶，本文将对SOD的临床应用和开发前景进行阐述。
1、SOD在人体防御系统中的地位
现在已经证实，氧来源的自由基在炎症机制中起着十分重要的作用，并与人的许多疾病有关。实际上，由吞噬细胞释放于细胞外环境的氧来源的自由基可能是由血管通透性增加所致的炎症反应和微循环改变的原因。在炎症反应时，花生四烯酸的氧化降解引起类花生酸的释放，特别是前列腺素。因此，传统的抗炎治疗一般局限于抑制前列腺素的生物合成。SOD能够阻断由自由基引起的炎症过程，且没有相伴的吞噬细胞免疫功能的降低，因此有希望成为替代传统疗法的有前途的抗炎治疗药。目前大量实验已证实了SOD能清除过量超氧阴离子自由基，从而起到保护细胞的作用。人体拥有许多防御自由基链反应的体系，自由基O.-2、H2O2、和自由基HO.相继由血液中的三种酶所代谢，它们是SOD、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽转移酶。这些酶在血浆中的水平大约与它们作为自由基代谢者的重要程度相一致，在正常健康人血液中的含量SOD为90mg/L、谷胱甘肽过氧化物酶为9mg/L、谷胱甘肽转移酶为1mg/L，可见SOD之重要性。当O.-2产生过多或酶浓度降低时，一些超氧自由基就会逃脱酶的歧化作用而引起疾病。给以外源性的SOD可有效地清除过量的超氧自由基。
2、SOD在人体内的代谢
健康人体一次静注牛Cu，Zn-SOD，其消除半衰期(t1/2β)为25min，表观分布容积(Vd)约为4L/kg。在给药后1.5h，血浆中的剂量降至相当于初始剂量的1%。肌内注射牛Cu，Zn-SOD，血浆峰浓度(Cmax)是剂量依赖性的，在肌注后8～10h到达。一次皮下注射牛Cu，Zn-SOD16和32mg，Cmax值分别为0.08和0.43mg/L。吸收相明显长于消除相。在肌内或皮下注射后血浆浓度的降低慢于静注。在人体内，Cu，Zn-SOD的代谢主要在肾脏进行，正是由于肾脏的消除导致其在系统循环中的短的半衰期(t1/2)。分子量为33kD的Cu，Zn-SOD，在被肾小球滤出后被近端肾小管全部重吸收，然后被迅速贮存于管状细胞的溶酶体内，其一部分在这里被降解。在生理条件下，血浆Cu，Zn-SOD浓度约为0.03mg/L，原型Cu，Zn-SOD经尿排除的速率很低。
3、SOD的应用剂量
除了异源SOD有可能引起过敏反应外，SOD的毒性极低。但并不意味着应用SOD的剂量越大其治疗效果就越好。
通过实验和临床研究已经证明，Cu，Zn-SOD在5～150μg/kg的剂量范围内生物活性与剂量成正相关。使用高于通常临床剂量100～1000倍于大鼠，观察其对缺血的保护作用，并没有得到更好的结果。更有甚者，大鼠体内试验证明非常高的剂量还使炎症恶化，临床研究也证明了这一点。目前在应用牛Cu，Zn-SOD治疗各种关节炎疾病时，通常肌注给药的剂量为30～200μg/kg，每周给药2～3次，疗程1～4mo。
至于外源性SOD在如此低的情况下即有作用，而较高剂量的作用也并不更好的原因，Jadot等[10]认为，可能的解释是部分注射的SOD结合于细胞膜外壁的半特异性位点(每个细胞约结合100～1000个分子)，从而保护细胞免受自由基的进攻。这种外源性SOD已成为膜固定的成分，比细胞外游离酶更有效。在一用SOD保护人成纤维细胞不受紫外线的伤害的实验中，冲洗掉过多的外源性酶后，仍存在保护作用的结果，支持了这一推论。同源SOD不被这些膜受体所辨认，而不显示活性。原因是要求与膜位点结合的氨基酸顺序应是异源的，异源SOD具备这种异源顺序，而同源SOD不具备。对蛋白质上这一顺序的辨认，相当于要求在每一SOD分子上要有一抗原决定簇，这对活性至关重要。
4、SOD的临床应用
SOD作为第一个以超氧阴离子为其作用底物的酶被发现以来，已充分证明了其在防治与超氧自由基有关疾病方面的有效作用。当机体超氧阴离子产生过多或SOD浓度偏低时，过量的超氧阴离子就会引起疾病，给以外源性SOD即可有效地予以防治。
(1) 治疗关节病
骨性关节炎：每周关节腔内注射牛Cu，Zn-SOD4mg，连续注射1～2mo，能显著地减轻疼痛，改善关节外形，提高关节活动能力。剂量增至8mg，有缩短达到预期效果时间的趋势。
类风湿性关节炎：隔日肌内注射猪Cu，Zn-SOD80000单位，连续注射4wk，可明显增强握力，缩短晨僵时间，减轻关节疼痛和肿胀，并降低血沉。用牛Cu，Zn-SOD治疗类风湿性多发性关节炎的研究表明，皮下注射8mg，每周注射3～4次，连续注射12wk以上，其效果与金制剂相当。
颞颌关节机能障碍：颞颌关节内注射4mgCu，Zn-SOD，每周一次，疗程最长不超过4wk。对29个病人的30个关节的治疗结果表明，有5个关节的所有症状完全消失，受限的下颌运动恢复正常；有13个关节的疼痛消失，下颌运动较治疗前改善；7个关节仅疼痛消失；3个关节无效。
(2) 放疗与化疗
放疗与化疗的副作用是临床上的难题，有效地降低副作用可提高治疗效果。临床研究表明，注射Cu，Zn-SOD可有效地降低由于大剂量照射(5000～8000rad)而引起的对骨盆肿瘤病人的副作用。注射剂量达6mg/kg未产生任何毒性，而在此剂量下可使用较高剂量的X射线，从而提高治疗效果。最近有报道表明，局部使用SOD能够治疗由放疗引起的皮肤放射纤维化。给以接受化疗剂治疗的病人Cu，Zn-SOD，可使白细胞计数维持在可以耐受的水平，并且可增加给药次数和化疗剂的剂量而不引起骨髓抑制。
(3) 烧伤
在台湾省有人将0.1%的SOD凝胶局部应用于二至三度烧伤，每日使用两次，连续7d。结果表明，SOD凝胶能非常显著地加速创面表皮的再生和创伤的愈合。
(4) 家族性肌萎缩性侧索硬化(FALS)
(5) 美国FDA已经指定牛Cu，Zn-SOD
(Orgotein)作为治疗与SOD基因突变有关的FALS的药物。在用SOD治疗一例FALS病人研究中发现，在每日大剂量一次注射期间，患者肌力接近稳定，但在此期间的前和后其肌力迅速下降。说明SOD对FALS有疗效，但应做进一步的研究。
(6) 其它疾病
SOD对于缺血再灌注引起的损伤有肯定的预防作用。还有报道对特发直肠炎、支气管-肺发育不良亦有治疗和改善作用。将SOD制成霜剂外用，能明显减少面部的皱纹，并可治疗粉刺和皮肤的色素沉着。
5、人对SOD的耐受性
由于目前临床使用的SOD多为异源性SOD，且分子量大于30kD，因此人体对其耐受性是研究者和有关人员关注的问题。据Smith等报道，牛SOD临床应用的实践，已有1300余万次的剂量范围为4或8mg的注射，大多为关节腔或肌内注射。除此以外，在丹麦的研究中有82人接受6次的剂量为2～8mg的蛛网膜下腔注射；在西班牙的研究中有15位病人接受连续性蛛网膜下腔输注，每日剂量达66mg，连用5年。所有这些临床应用，除罕见的超敏反应外，均对牛SOD有好的耐受。Jadot等也有相同的结论。说明SOD的毒性极低，人对其有好的耐受性。当然，如果发现任何过敏反应，一般应终止治疗，如需继续，也应在严格的监控下进行。做到了这些，SOD的临床应用是比较安全的。
6、SOD的进一步研究开发
SOD脂质体
近来的实验研究和临床试验表明，改善SOD的治疗应用效果可以从以下几个方面努力：
(1)组织通透性；
(2)固定于细胞膜的能力；
(3)进入细胞的能力；
(4)外源性Cu，Zn-SOD的细胞外定位；
(5)器官特异性和；
(6)血浆半衰期。
将异源性的SOD制成脂质体能改善其药动学性质，其优点包括：
(1)使血浆半衰期延长；
(2)减慢游离酶的释放，延长作用时间；
(3)除肾脏以外，可在各器官中选择性地浓集，如阴离子脂质体使其固定于肝脏，阳离子脂质体使酶固定于肺；
(4)较好的总体分布和对细胞膜固定的增加；
(5)增加其组织透过性。由于SOD脂质体有这些优点，在临床应用时可减少酶的用量和给药次数，并提高疗效。我们已进行了SOD脂质体的研究，还有待于从应用上进一步努力。
修饰的SOD
在我国已进行了大量的SOD的化学修饰的研究工作，旨在延长其血浆半衰期、降低其抗原性和增加其稳定性，并已取得了理想的结果。所用的修饰剂包括聚乙二醇(PEG)、右旋糖酐、玻璃酸、环糊精、低抗凝活性肝素等。但这些修饰的SOD除个别用于化妆品外，还没有作为药物开发。在美国，已经进行了PEG-SOD用于治疗脑外伤的 期临床试验。因此，从开发新药的角度，研究修饰SOD大有可为。
重组SOD
根据重组SOD的蛋白质性质，将其应用于人体时有不引起免疫反应的特点。目前重组SOD已进入临床试验阶段。已有的临床试验报道，其疗效说法不一。根据Jadot等同源SOD不被细胞膜受体辨认而无活性的观点，应对重组人SOD的研究开发持谨慎态度，注意其应用领域。
SOD的不同剂型
因为SOD可治疗由过量超氧自由基引起的各种疾病，所以可根据不同的用药目的和部位设计不同的剂型，如用于治疗肺部疾病的气雾剂、用于眼病的滴眼剂、用于烧伤的膜剂、用于皮肤病的膏剂等。