超级细菌进化论 稿源:南方都市报 2010-09-21 作者:杨晓红
超级细菌NDM -1耐药性机理。 东方IC供图
NDM-1暂未出现，但全球已发现的7种超级细菌，中国有5种，且发生率不低。而我国长期临床使用的抗生素大多集中在10种以内，这在某种程度上，也为下一步超级耐药菌的出现提供了温床。
———中国工程院院士李兰娟
一种命名为NDM-1的新型超级细菌，今年8月以来，迅速引起了全球关注。在它面前，几乎所有抗生素都无能为力。
在人类与细菌的长期抗争中，遭遇超级细菌绝非头一回，但在如今全球抗生素开发濒临枯竭的情形下，NDM-1的突然现身，仍对医学界发出了严峻挑战。目前全球已经有200多人感染，多人死亡。
尽管中国尚未发现DNM -1的身影，但医学专家已一再敲响警钟：由于长期严重滥用抗生素，防御之盾可能变得更为脆弱。
强悍新成员
超级细菌NDM-1，今年8月以来，让全球医学界陷入一场恐慌。
从某种程度上讲，这是自上世纪20年代末人类发现第一种抗生素———青霉素以来，人类医学面临的最大一次挑战。
最早发表论文揭开NDM-1面目的英国加的夫大学微生物学家沃尔什，在医学权威杂志《刺针》（Lancet）上写道：（NDM-1）一旦在全球散播，抗生素时代就即将结束。
NDM-1何以如此强悍？
“NDM-1实际上是产生耐药的一种酶（基因），因其发现地最初在印度新德里，故全称为新德里金属β-内酰胺酶Ⅰ型，从身份上讲，它属于耐碳青霉烯类抗菌药物肝杆菌科的一种，目前主要包括携带NDM-1大肠杆菌和NDM-1肺炎克雷伯菌两种。”中国工程院院士、浙江省科协传染病诊治国家重点实验室李兰娟教授解释，这种超级细菌最早于2007-2008年期间即已在英国现身。
2009年9月，微生物学家沃尔什率先揭开了NDM-1的“老底”。他介绍，这种能使包括目前世界最高级别碳青霉素烯类抗生素失效的N D M-1基因，被发现位于一个140K B的质粒上，而质粒作为一种环状闭合的DNA，可自主复制、传给子代，也可丢失、以及在不同种类的细菌之间转移。
这意味着，在全球已发明使用的133种抗生素中，除多黏菌素、替加环素两种之外，NDM-1几乎让全球所有抗生素失效。而且科学家预言：仍在“顽抗”的两者，在快速变异的细菌面前，也可能很快失效。
“凡临床上发现的、对多种抗菌药物耐药的细菌，都可称为超级细菌，包括多重耐药菌和泛耐药细菌”，浙江大学医学院附属第一医院、传染病诊治国家重点实验室初步统计，目前全球已发现的超级细菌，至少包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素葡萄球菌（VRSA，全球还极少，只有9株）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL+）肠杆菌、多重耐药铜绿假单胞菌（MRD-PA）、泛耐药不动杆菌（PDR-AB）等7种，NDM-1耐碳青霉烯类肠杆菌，即是其中最新最强悍者。
今年8月，英国严肃学术期刊《柳叶刀·传染病》一篇论文明确指出：NDM-1目前已在印度、巴基斯坦和英国间快速传播。其后，美国、加拿大、澳大利亚、法国、德国、日本、瑞典、比利时、新加坡均发现NDM-1身影。据世卫组织统计，如今全球有200多人感染NDM-1，并已造成多人死亡。
今年9月10-12日，在美国波士顿举行的全球第50届抗微生物药物与化疗跨学科大会（ICAAC）上，NDM-1再次成为全球医学界关注焦点。李兰娟分析，今年并非超级耐药菌集中暴发时期，NDM-1之所以得到高度关注，主要在于它通过医疗旅游扩散，使地区问题变成了全球性威胁。
尽管目前感染NDM-1者多数出现在各家医院，但英国诺丁汉大学感染卫生保健中心负责人理查德·詹姆斯还是发出警告：细菌不会总是呆在医院里，它传播到医院之外只是时间问题。
10年无药可医？
“超级细菌绝不是天外来客，它是人类自己不断使用抗菌药物，最终将之磨炼变异为‘超级’微生物的”，9月5日，北京地坛医院主任医师蔡皓东在其博文中总结。
确实，在人类没有介入之前，自然界中部分微生物虽可以产生抗生素（如链霉菌、放线菌等），它们能杀灭与之相伴的、不产抗生素细菌，在自然界中获得生存优势，相反那些不产生抗生素的细菌，为了种族延续，久而久之，就会产生抵抗抗生素的能力。但长期以来，这种矛盾处于一种非常微妙的平衡状态。
1929年，英国科学家弗莱明发明了青霉素，尝试用于治疗细菌感染性疾病。1944年，青霉素在美国被稳定生产出来，用于临床治疗，当时，它成为与原子弹、雷达齐名的二战三大发明。其后，更多的抗生素被陆续发明出来用于治疗。
20世纪50-70年代，抗生素开发甚至迎来了一个少有的黄金时期。到2005年，人类已经发明的抗生素增加到133种。
然而，除自然界自然变异细菌外，由于人们广泛利用抗生素，在一次次与病菌杀灭与被杀灭的较量中，部分残存的病菌也逐渐产生基因变异，从而获得抗药性。可以说，在抗生素被发明80多年以来，抗生素与细菌变异之间一直在跑一场马跑松。
上世纪50年代末，耐药性病菌开始进入人们视野。
在专门对付金黄色葡萄球菌的青霉素大量应用后不久，人们发现，某些金黄色葡萄球菌开始产生了抵抗力，即能产生青霉素酶，破坏青霉素。科学家随之研制出一种半合成青霉素，即甲氧西林，1959年开始应用于临床。但仅时隔两年，英国又出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌M R SA.这是第一种广为人知的超级细菌。至今全球对M RSA的感染率，仍在5%-70%之间。
可以说，M R SA在医学界臭名昭著，但这一次，N D M -1似乎后来居上，风头更甚。
人们的担心不无道理。在今年9月的IC A A C大会上，法国专家诺德曼形容：N D M -1基因流动性非常强，会从一种细菌跳到另一种细菌身上。研究人员担心，万一N D M -1复制到某种本来就对多种抗生素具有免疫力的细菌体内，那样人类将彻底束手无策。
更不容乐观的是，在抗生素与细菌变异的长跑中，抗生素研制生产已从上世纪50年代以来大步领先的态势，变得二者距离越来越小，已趋于接近。
日前，韩国疾病管理本部披露，通过对其国内13——25家医疗机构调查发现，另一超级细菌多重耐药性鲍曼不动杆菌（MRAB），2007年其对抗生素头孢塔齐定的耐药率为27%，2009年已达到70%，三年内耐药力提高了2 .59倍。同样，MRAB对另一种抗生素头孢吡肟的耐药力也在三年内提高了1.24倍。
与细菌的快速变异相比，由于抗生素研发投入巨大、利润较薄、而且很快面临失效过期的窘境，从上世纪80年代起，全球抗生素研制即开始逐年递减。1996-2000年5年中，全球只开发出6种新的抗生素。2003年，全球仅一个新产品达托霉素上市。2004年，更完全是空白。
“从开始研发一种抗生素，到抗生素上市，一般需要至少10年时间”，国内外研究人员担忧：如果病菌变异速度大于抗生素研发速度，全球未来可能将陷入十年无药可医的黑暗时光，类同抗生素未发明之前一样。
十年前，全球科学家认为超级细菌的最大威胁，主要来自包括顽固梭菌（C.difficile）和M RSA的革兰氏阳性菌，但现在含DNM-1型和另一种分布于美国、以色列、希腊的K PC型革兰氏阴性菌出现了。而目前即使正在研发中的抗生素，也都只是针对革兰氏阳性菌的。
中国应“超级警惕”
据世卫组织统计，目前中国还未出现NDM-1型超级细菌。但中国属于滥用抗生素比较严重的国家，采访中多位医学专家表示：对NDM-1，中国应该“超级警惕”。
科学家发现，滥用抗生素，是导致超级细菌出现的最直接原因。
李兰娟教授比较，一般来看，北欧国家具有良好的全民医疗健康保障，对抗菌药物管理较好，细菌耐药程度很低，如M R SA发生率不到5%，临床常用抗菌药物主要是青霉素类、红霉素类、磺胺药物等，头孢菌素和碳青霉烯类等高级抗菌药物应用较少；相反，在亚洲国家、南美和东欧国家，抗菌药物不合理应用较为严重，细菌耐药状况十分严峻，临床有效的抗菌药物也越来越少。
浙江大学医学院第一附属医院传染病诊治国家重点实验室透露，中国抗生素原料的人均消费量是美国的10倍，而真正需要抗生素治疗的人数仅占20%，80%属滥用。
对这种普遍存在的滥用抗生素现象，北京地坛医院主任医师蔡皓东形容：“就是该用窄谱的时候用广谱，尽量用高级的；对抗生素的购买也没有限制，近两年才列入了处方药，但有的医生仍然随便开，但欧美就不好（随便）买”。
山西大同一基层医疗人员举例，如普通感冒，到第五天左右比较关键，需要验血确认是否细菌感染，再决定是否使用抗生素，但很多医生或病人图方便，一次就把包括抗生素在内的药全部开齐。在少数农村地区，看结核病免费，医生觉得无钱可挣，居然将对结核菌杀不了又有抑制作用的抗生素开入诊治单，造成细菌耐药。
“另外，我国长期临床使用的抗生素大多集中在10种以内，这在某种程度，也为下一步超级耐药菌的出现提供了温床”，李兰娟透露，尽管NDM-1在我国暂未出现，但全世界已发现的7种超级细菌中，除V RSA外，另外五种我国都有发现，且发生率不低。“而且与NDM-1同类的耐药细菌KPC、IM P都已经存在较长时间，且呈逐年增加态势”。
“犹如运动场上运动员，所有细菌都在向超级细菌的最终目标前进，如果现有状况不改善，超级耐药菌还会不断出现，最后所有细菌都可能‘超级化’”，“而一旦感染超级细菌，基本无药可治，死亡率成倍增加”，针对凶猛超级细菌，科技人员表示，只有及时建立细菌耐药监测系统，才能找到发现并对付超级细菌最有效的办法，这也是目前全球通行的细菌耐药控制基本措施。
“超级细菌不同于非典、甲流，不是一种流行型传染病，目前也主要发生在医院患者身上，通过医院患者之间、未消毒手术器械、或医护人员的手感染，易感染者也多是一些患有严重基础性疾病、重症病人等抵抗力低下的人群”，北京大学医学院专家徐小元认为，只要医院监测、防控得当，现阶段超级细菌还算不上是致命危胁。蔡皓东则打了个比方：超级细菌往往只能拿身体素质差的“软柿子”捏。
“但超级细菌一旦进入社区，则将造成死亡率大增、大量抗菌药失效、社会整体医疗费用骤增，从而危及一个地区甚或一个国家的医疗保健体系”，浙大医学院称，正因为此，世卫组织已将细菌耐药列入危胁人类安全的公共卫生问题之一。
2006年，国家卫生部正式建立全国细菌耐药监测网和抗菌药物临床应用监测网，其中，细菌耐药监测网由浙江大学医学院附属第一医院传染病重点实验室负责承担。据透露，目前细菌耐药监测网络已覆盖全国省级城市，共150家医院参加，每年负责向卫生部上报分析全国细菌耐药趋势。
“但在细菌耐药监测方面，目前还存在整体技术保障薄弱、管理手段缺乏实施力度等不足”，9月19日，李兰娟教授透露，目前这一全国监测网，正着手将监测医院级别逐步深入到更低级医院（如二级医院），以提高我国细菌耐药监测的覆盖面和覆盖深度，防止超级细菌袭击。
南都记者 杨晓红 实习生 李晓荣