公元７３年二月汉明帝（永平十六年）派窦固等四路大军出击，占据伊吾卢城（今哈密）。同年，派班超 通西域南路善鄯国，７５年至７６年汉匈之间对西域展开了一场争夺战。窦固、耿恭击败呼衍王和左鹿蠡王， 占车师、争夺金满城，因明帝死，中原大旱，人民负担太重，暂时罢兵。公元８３年至８５年北匈奴人先后有 ７３批南下附汉，加之南匈奴攻击，北匈奴力量大大削弱。公元８７年鲜卑从东部猛攻北匈奴，杀优留单于， 北匈奴大乱，漠北又发生蝗灾，人民饥馑，兄弟争位，内部阶级矛盾尖锐，民族矛盾严重，北匈奴社会危机暴 露出来。东汉乘机大举征伐北匈奴的统一战争于８９年（和帝永元元年）夏六月开始，窦宪、耿秉率军与南匈 奴军会师涿邪山（今蒙古国满达勒戈壁附近）与北单于战于稽落山（今蒙古国额布根山），北单于大败逃走， 汉军追击，俘杀１．３万余人，北匈奴先后归附８１部２０余万人。窦宪、耿秉登燕然山（今蒙古国的杭爱山 ）刻石纪功而还。９０年再击北匈奴，北单于受伤逃走。９１年汉军又出击金微山（今阿尔泰山）大败北匈奴 军，北单于率残部西逃乌孙与康居，开始了西迁的历程。匈奴自头曼单于建立政权至此整整在大漠南北活动了 ３００年，对两汉北方的威胁至此解除。

　　    汉军击败北匈奴后，西域５０余“国”重又归汉，汉又复设置西域都护，保护丝绸之路及维系西域各族的 友好关系。