讲故事,学免疫——之英雄要问出处


    十九世纪中后期,人类社会面临着传染病的巨大威胁,其中破伤风和白喉是人类死亡的主要杀手之一。破伤风是一种由于破伤风杆菌侵入人体伤口,在伤口处生长繁殖,并产生外毒素引起的一种急性特异性感染。破伤风的典型症状是在肌紧张性收缩(肌强直、发硬)的基础上,阵发性强烈痉挛,通常最先受影响的肌群是咀嚼肌,随后顺序为面部表情肌、颈、背、腹、四肢肌,可表现为角弓反张,最后为膈肌,膈肌受影响后,发作时面唇青紫,通气 困难,可出现呼吸暂停。上述发作可因轻微的刺激,如光、声、接触、饮水等而诱发。强烈的肌痉挛,可使肌断裂,甚至发生骨折。膀胱括约肌痉挛可引起尿潴留。持续的呼吸肌和膈肌痉挛,可造成呼吸骤停。病人可因窒息、心力衰竭或肺部并发症等而死亡。白喉则是由白喉杆菌引起的一种急性呼吸道传染病,以咽、喉等处粘膜充血、肿胀并有灰白色伪膜形成为突出临床特征,严重者可引起心肌炎与末梢神经麻痹以及中毒性肾病,可因呼吸和循环系统中毒衰竭而死亡,甚至可于中毒发生的数分钟至数小时内突然死亡。

    由于当时抗生素还没有被发明,消毒的理念和措施还没有得到推广和普遍的接受,这两种疾病是当时人类面临巨大的健康问题,其中,破伤风更是产妇和新生儿的杀手,被称为“产后风”。为了解除这两种疾病对人类的威胁,1885年,德国著名的微生物学家、细菌学的奠基人之一、结核杆菌的发现者罗伯特-科赫在任职的柏林传染病研究所中,聘用了军医出身的埃米尔·阿道夫·冯·贝林(Emil Adolf von Behring)和来自日本的留学生北里柴三郎,让他们共同进行关于破伤风和白喉的研究。贝林出生在当时普鲁士王国西普鲁士罗森堡县中的一个小村汉斯朵夫(今属波兰),在中学时代就展露出过人的才智,靠奖学金完成了学业。1874年,贝林进入柏林的威廉皇帝军医学院学习,并于1878年获得博士学位。据说,他在此期间与一位荷兰的王室成员来往甚密。1889年,贝林开始在科赫的手下进行破伤风与麻疹的研究,而配备给他的助手就是北里柴三郎。北里柴三郎来自日本,1872年入熊本市新建的医学院学习,1875年入东京大学医学院,1883年获医学博士学位。

    开始,贝林和北里两个人不知道应该从何入手,进行破伤风和白喉的研究。因为贝林曾经尝试用化学的方法治疗白喉,但是没有成功。就在贝林一筹莫展的时候,北里想起自己多年学习中医的经历,对贝林说:“中医中有一个理论,叫做以毒攻毒,既然破伤风是因为毒素而起,那么,是不是可以尝试用它自己的毒素来治疗呢?”受到这个启发,他们两个人采集因破伤风死亡的豚鼠的血清,然后注射给正在发病的豚鼠,结果减轻了症状,并挽救了豚鼠的生命。然而,在体外培养获得的破伤风毒素,则没有这个作用。于是,他们就进行了深入的思考,终于明白,死豚鼠的血清可以治疗破伤风,并非是其中的毒素的作用,而是血清中存在某种对抗破伤风毒素的物质,即抗毒素(我们今天所说的抗体)。为此,贝林与北里共同发表了论文《关于动物白喉菌免疫以及破伤风免疫》。但是,一个星期后,贝林就以自己的名字单独发表了有关白喉菌抗毒素的论文。1891年12月的一天,贝林在法国柏里格医院首次进行了白喉抗毒素的临床治疗。自此以后,抗毒素成为了破伤风和白喉的特效治疗药物。虽然,在抗毒素的使用过程中,人们发现了一系列的超敏反应性疾病,但是,在抗生素和类毒素疫苗发明之前,抗毒素是这两种疾病治疗唯一可以信赖的药物。当然,随着医学的进步,抗毒素的副作用,尤其是血清病的问题,越来越受到人们的重视,其应用范围越来越小,最终只是限定在破伤风等12种疾病中还在使用抗毒素。

    不过,从1892年起,贝林与科赫之间出现了意见分歧,普鲁士文化部开始为贝林寻找一个大学教授的位置,以便他可以为自己申请研究经费,并在工作时有更大的自由。1894-95年的冬季学期中,贝林终于被授任为哈雷大学卫生学特聘教授,离开了科赫的实验室。1895年贝林获得了马尔堡大学卫生研究所教授和领导的职务。1901年,由于对白喉血清疗法和被动免疫研究的贡献,贝林获得了首届诺贝尔生理学或医学奖,并被封为贵族。而提出以毒攻毒的北里柴三郎却未获奖,则令许多日本人和后来的免疫学研究人员忿忿不平。

   1892年,北里回日本,与他人共建传染病研究所。1914年,他创办北里研究所,培养出细菌学家志贺洁(痢疾杆菌的发现者)和秦佐八郎等。1917年,任东京慶應大学医学院第一任院长。1923年日本医学会成立,北里被选为首任主席。

    故事讲完了,我们应该从中学到什么呢?首先,就是对于中医理念的认识。中医虽然是中国的国粹,但是,由于种种原因,当代中国的中医只是在追求形式,追求物质,可以说只有物欲,但缺乏了精神的升华,只剩下几味中药的成分,有形而无神,不能说是中医了。但是,早在百年以前,日本人就可以中医的理论启迪免疫学的研究,最终终于科学的解释,为中医的理论提供了完美的注解。这也提示我们,中医的名词决非表面直观理解就可以解释的,比如破伤风的以毒攻毒其实是抗毒素的作用,而我想阴阳五行和五脏六腑也必然尤其对应的科学原理,这才是对于理解中医真谛的一次成功的诠释。其次,就是出身的问题。虽然,贝林和北里共同发明了抗毒素,但是,最终北里与诺贝尔奖失之交臂,这就是出身的问题了。洪晃先生曾经对中国的四大名著进行了点评,说:“《西游记》出身不好,成佛有难度(我想是指猪八戒没有成佛);《红楼梦》出身不好,嫁人有难度(我想是指黛玉难嫁贾宝玉;《水浒传》出身不好,当官有难度;《三国演义》出身不好,创业有难度。”虽然,诺贝尔奖的宗旨就是平等,根据诺贝尔遗嘱,在评选的整个过程中,获奖人不受任何国籍、民族、意识形态和宗教的影响,评选的唯一标准是成就的大小。但是,北里却因为不是出身名校和是日本人而落榜,因为熊本医学校经历了1949年的大合并后,才成为熊本大学的一部分,才进入日本名校的行列,那时候北里已经去世18年了。虽然,历经百年,但是今天我们的许多人还是对于所谓的名校趋之若骛,认为毕业名校必为精英,毕业的学校无名必是无能之辈。其实,这种人都是愚蠢和无知的,如果掌握了人事评价权,必定导致人才政策的重大失误,对社会造成巨大的损失。其实,英雄应该不必问出处。第三,就是关于科学家的趋炎附势。一般认为,贝林单独以自己的名字发表有关白喉菌抗毒素的论文,是另有目的的,因为他与荷兰的一位王室成员交往密切,并因此而结交了普鲁士的文化部长,准备脱离科赫而另立炉灶。而科赫对于他独占研究成果与荣誉,是十分厌恶,所以,二人从此交恶。这也体现了科学家这个人群内部也和普通人一样,是有不同的人生态度的,他们之间的矛盾有时候表现为学术的争论,有时候却可能超越学术的争论,落入世俗的套路。第四,就是关于大师。北里虽然没有获得过诺贝尔奖,但是,他奠定了日本细菌学研究的基础,培养出了志贺洁等许多人才,可以称为一代宗师。这源于日本政府对于人才的重视,没有因为他出身于一所新建的不知名的学校而忽视他的成就。其实,大师并非总是出身名校,但名校必须有大师。第五,就是关于申请奖学金。其实,奖学金的申请也是一种能力的锻炼,贝林日后可以获得诺贝尔奖也与他在中学具有丰富的奖学金申请经验密不可分。而每年,我都会面临一些同学为申请奖学金来质疑成绩和寻求帮助,总之,我对此很理解。但是,为了申请奖学金而钻营就不是很令人欣赏了,但这就是生活。

    北京大学免疫学系    王月丹   博士(非北京大学毕业)

    于学院路38号

    PS:

    故事在台湾成为公案,而公案常常是无头的。关于抗毒素的发现也有很多不同的版本。其中,有人认为,贝林提出抗毒素治疗的理念并没有受到过中医的启示,他们说,贝林早在1889年,法国医学学会的年会上,就首次提出了“抗毒素免疫”的新概念。有些人则认为,贝林获得诺贝尔奖是因为白喉在当时是比破伤风严重的疾病。但另外一些人则认为,实际上,贝林是在尝试进行化学治疗破伤风失败以后进入科赫实验室的,而当时北里的破伤风抗毒素实验已经取得了成功。关于实验的细节,有人说,贝林和北里首次试验,使用的并非是死亡豚鼠的血清,而是恢复期豚鼠的血清,而且并非是治疗破伤风,而是在其发作前进行预防。我们无法请贝林和北里来澄清了,历史已经过去了。不过,从现代免疫学和微生物学的研究来看,破伤风毒素的毒性过于强烈,其在体内引起中毒的剂量远低于引起有效免疫应答的剂量,所以通过感染康复后获得的免疫效果非常不理想,因此,没有经过类毒素疫苗免疫而通过感染破伤风获得免疫的人,可以反复被破伤风感染,这是破伤风不同于其他病原之处。所以,我个人认为死亡或者濒死的豚鼠血清更有可能,至于是预防发作还是治疗,我想治疗的机会大些,因为预防发作还存在着发作不确定性的问题,但并不排斥预防注射的可能性。

    总之,故事总会越传越模糊,不过,免疫学对于人类的贡献,人们永远不会忘记。

   

   又PS: 我在博士的后面,注明非北京大学毕业,是对一位自称“打假斗士”的网友的留言的回应,这下明确了吧。不过,我希望只注这一次,因为这很罗索,而且,反应了我们的社会过于在乎出身这种虚名,实在没有必要。如果,真这样下去,以后干脆注明自己是哪个中学毕业的,哪个小学毕业的,在哪里上过幼儿园好了。

   另外,我也提醒这位“打假斗士”,“打假斗士”这个名号是大家对方舟子先生的尊称,下次您在使用的时候,希望也可以向我学习,注明为“打假斗士(非方舟子先生)”。望大家共勉!