首次发现能够延长哺乳动物寿命的药物


  雷帕霉素是一种抗真菌的化合物,已被美国食品药品监督局(FDA)批准作为免疫抑制剂用在器官移植病人身上来防止排异反应。它现在正进行着潜在抗癌作用的临床试验。

  先前的研究已显示,该药能延长无脊椎动物的生命。哈佛大学医学院Paul F. Glenn衰老生物机制研究实验室(Paul F. Glenn Laboratories for the Biological Mechanisms of Aging)的主任大卫.辛克莱(David Sinclair)说:“(这项研究)之所以令人振奋,是因为它应用在哺乳动物身上的可行性。或许在20年后,我们回首这项研究的时候,将把它看作是指导医药未来发展的里程碑。”他并没有参与到这项研究当中。

  在最新的研究当中,研究人员发现在小鼠20个月(相当于人类寿命的60岁)的时候将雷帕霉素作为一种食品添加剂给予小鼠,能够使雄性小鼠的平均寿命延长9%,雌性小鼠的寿命延长13%。辛克莱说:“这特别的令人兴奋,因为它能在生命这么晚期延长生命。事实上,你在小鼠20个月之后给药仍能看到显著的寿命延长是令人吃惊的。”

  这项成果汇总了由位于缅因州的巴港(Bar Harbor, ME)的杰克逊实验室(Jackson Laboratory),圣安东尼奥(San Antonio)的德克萨斯大学健康科学中心(University of Texas Health Science Center)以及安娜堡(Ann Arbor)的密歇根大学(University of Michigan)三所独立研究室的研究结果,而且是在国家衰老干预试验研究所(National Institute of Aging's Interventions Testing Program (ITP))的协调下完成的。ITP的多个候选抗衰老药物在小鼠上的效果进行系统性评估后发现,雷帕霉素是第一个具有抗衰老作用的药物。

  专家们相信,雷帕霉素可能是参与进了类似于限制热量摄入的生化途径。限制热量摄入是一种早已熟知的、延长小鼠寿命的干涉手段。虽然该药物不像限制饮食一样在生命的早期那么有效,但在生命的晚期,它的作用更加强大。在正在进行的研究当中,研究人员正在测试不同的开始服药年龄所对应的不同的剂量。最终,一种最佳的组合可能证明其比限制热量摄入要有效的多。

  偶然发现雷帕霉素在生命晚年的功效是一个意外惊喜。最初,该治疗在小鼠4个月的时候开始,要保证雷帕霉素的治疗效果就必须使其在小鼠血液中的浓度达到一定的水平,但这会使治疗价格极其昂贵而无法进行。当研究人员设计出一种解决方法时,老鼠已经老了。他们把该药装入一个有多聚体包裹的微胶囊,使其只能在肠内分解。

  研究小组决定要继续该项研究。因为如果它能够在生命晚期产生作用的话,那么它也有可能会对人类有作用。杰克逊实验室的主要研究人员大卫.哈里斯(David Harrison)说,在人类早年开始治疗实际意义要小很多,而且将使病人经历更长时间的副作用影响。(因为这种药物抑制免疫系统,服用这些药的患者对危险的感染更敏感。)

  除了针对年老动物外,雷帕霉素还被用于不同遗传背景的小鼠种群的研究。在大多数衰老研究中使用的小鼠都是纯种品系的,这有助于简化实验室的操作。哈里森认为,通过对杂种品系小鼠群体的研究会排除发现治疗某种纯种品系小鼠所患疾病方法的可能性。与人类非常相似,实验中所用的小鼠对多种老年病具有广泛的易感性。哈里森说,在多个小鼠种群中进行的实验均观察到雷帕霉素具有延长寿命的作用,因而它一定能够改变一些引起衰老的机制,而这些机制往往会引起衰老相关的一系列疾病。

   哈里森说:“那些研究衰老生物学的人认为,为了攻克老年疾病,比起单纯的研究老年性疾病如:心脏病、癌症、糖尿病、老年痴呆或帕金森综合症,更有效的方法是去研究衰老的机制。如果我们能够改变衰老的机制,那么与之相关的各种疾病均可得到缓解。”

   哈里森说,雷帕霉素的确切作用机制还有待研究。这个药能够抑制一种叫雷帕霉素靶点(TOR)的蛋白质的活性。在正常情况下,TOR的作用是帮助细胞合成新的蛋白质,同时对抗那些失常蛋白质对细胞的破坏作用。尽管果蝇、线虫和酵母中引起衰老的过程已被揭示,但TOR在延长生命中起调节作用的精确作用仍然是未知的。

   这项新研究后附的评论文章的共同作者,华盛顿大学的病理学教授克博林(Matt Kaeberlein)说:“这项研究有希望帮助我们了解TOR参与小鼠衰老的机制,因为与雷帕霉素抗衰老机制相关的所有四种小鼠模型在过去被广泛的用于研究衰老的过程。事实上,相对于小鼠和人在进化上的巨大差异,TOR通路则更为保守,也就是说,很有可能TOR信号通路在人身上也有相同的作用。

  解开TOR通路参与延长生命的精确机制,将会为开发潜在的抗衰老药物提供新目标。通过调整TOR通路的不同部分,未来的药物有可能避免雷帕霉素引起的副作用。

  该文的作者警告说:现在仍然不清楚雷帕霉素在人身上是否会有相似的延长寿命作用,而且,由于它已知的毒性作用,如:真菌感染和肺炎,它不能被视为任由普通大众随便服用的、万能的青春之泉。

  克博林说:“更加现实的目标是,研究雷帕霉素能不能用于治疗某些衰老相关的疾病。 一些正在进行的癌症临床实验显示,通过干扰TOR信号通路可以减慢亨廷顿症、老年痴呆以及糖尿病的病程的进展。实际上,我想我们大部分人所希望的是,能够有一种方法使我们的生命再增加十年、或者有可能的话是二十年相对高质量的生命,也许这种希望有点太乐观了。”